妊娠期急性胰腺炎的治疗研究进展

刘梅洁 牛小平

[摘要]妊娠期急性胰腺炎（APIP）是一类少见却危重的妊娠并发症，但随着近些年来经济的发展和饮食结构的变化，发病率不断增加。该病具有起病快、进展急、并发症多、病死率高等特征。治疗不及时，将对母婴的生命健康造成极大的威胁，同时，不恰当的处理也会增加并发症的风险，甚至加速病情恶化，如何选择APIP的治疗方式和时机一直是临床研究的热点。APIP的治疗应根据病情采取个体化的治疗策略，兼顾孕妇的处理和急性胰腺炎治疗的双原则，并根据不同病程分期有所侧重。本文就APIP在治疗方面的进展作一综述。

[关键词]妊娠;急性胰腺炎;治疗;进展

[中图分类号] R714.255          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（b）-0034-05

[Abstract] Acute pancreatitis in pregnancy （APIP） is a rare but serious complication of pregnancy. However， with the development of economy and the changes of diet structure， the incidence of APIP is increasing in recent years. The disease has many characteristics， such as rapid onset， rapid progress， many complications and high mortality. If the diagnosis and treatment are not timely， it will pose a great threat to the life and health of mothers and infants. At the same time， improper treatment will increase the risk of complications， and even accelerate the deterioration of the disease. How to choose the treatment method and timing of APIP has been a hot topic in clinical research. The treatment of APIP should adopt individualized treatment strategy according to the condition， take into account the two principles of pregnant women′s treatment and acute pancreatitis treatment， and focus on different stages of the disease. This article reviews the progress of APIP in treatment.

[Key words] Pregnancy; Acute pancreatitis; Treatment; Advances

妊娠期急性胰腺炎（acute pancreatitis in pregnancy，APIP）是一类高风险的消化系统疾病，可在妊娠的任何时间段发生，常发生在妊娠末期。研究[1]表明，其发病率波动在1/1000～1/12 000。该疾病轻者可引起流产、早产、宫内胎儿死亡，严重者甚至可引发全身炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征（MODS）等一系列症状。APIP所致的孕产妇病死率及围生儿病死率分别为3.3%～5.3%和11.6%～31.6%[2]。近些年来，随着饮食结构的变化以及经济水平的发展，APIP的发病率明显增加，其治疗也越来越引起临床工作者的关注。本文就APIP在治疗方面的进展作一综述。

1一般治疗

APIP的内科处理方式与急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）无明显差异。一般措施除了加强生命体征的监测、禁食、禁饮、胃肠减压、补液、纠正水电解质紊乱、镇痛、营养支持等，还需要时刻监护胎儿状况[3]。其中，还应特别关注患者的血容量，以免影响胎盘灌注致使胎儿血供不足，对于没有凝血功能障碍和急性肾损伤的重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者，也可适当应用羟乙基淀粉等代血浆扩容[4]。

2营养治疗

营养支持是治疗APIP患者的一个重要组成部分，一方面因为该疾病使机体处于高分解代谢和负氮平衡状态，另一方面，胎儿正常发育所需的营养也需得到保证。早期肠内营养不仅能减少患者长期禁食导致的肠道细菌的移位，保护肠道益生菌并改善肠道屏障，加快胰腺周围和腹膜后的坏死组织局限并吸收，进而减少机体感染可能[5]，还能避免全身炎癥反应导致的肠道功能衰竭，肠道屏障防御功能破坏，黏膜下免疫反应破坏，避免出现威胁生命的致病体[6]。研究[7]表明，肠内营养相比于肠外营养具有更低的感染率和死亡率。对于HLAP患者而言，有研究[8]指出，营养补充上给予中链脂肪乳剂，同时使用Q-3脂肪酸可对血脂水平有更好的控制。如今，营养疗法不再局限于早期肠内喂养，新的策略应该尝试维持共生关系，结合潜在的病原体，重新激活微生物群，主动关闭炎症，重新设置与上皮受体的串扰信号，并将营养物质进一步输送到胃肠道达到最大微生物量水平，以便将临床结果的过程转向恢复和体内平衡模式。

3药物治疗

3.1抑制胃酸分泌药物

通过直接减少胃酸的产生，达到间接抑制胰液分泌的目标。其中奥美拉唑（OMPZ）作用显著，该药品为美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）妊娠分级C类的药品，因其缺乏动物实验和临床资料，孕妇使用較为危险。虽其为AP的常用药，但近期有实验[9]表明，孕妇使用OMPZ会增加胆汁淤积的风险（增加因子为6.79），进而加重胰腺炎。

3.2生长抑素

生长抑素不仅能减少胰腺自身消化，保护胰腺，还可以稳定溶酶体膜改善胰腺微循环。其中，奥曲肽因为在阻断胰酶激活路径中作用显著，所以在AP的治疗中占据重要的地位。其在FDA妊娠分级中属于B类，对中晚期妊娠妇女无危险证据。研究[10]发现，针对APIP患者，静注适量的生长抑素，有利于减轻AP对孕妇及胎儿的危害，提高临床治疗效果，控制病情发展，对新生儿无明显不良影响，可进行临床推广及应用。

3.3蛋白酶抑制剂

蛋白酶抑制剂如乌司他汀，不仅能够降低胰蛋白酶、弹性蛋白酶的活性和释放，还能抑制血管内皮细胞表达黏附因子，降低血液黏滞度，纠正休克状态，保护线粒体和肝肾功能，促进细胞能量供应恢复，减轻应激状态对心肌所造成的损伤[11]。但该药品为FDA妊娠分级B类的药品，能通过胎盘影响胎儿。有研究[12]对18例平均孕龄为31+5周的合并AP患者急救使用生长抑素，随访结果未发现有新生儿畸形，但使用前需权衡考虑。

3.4抗生素

关于有无必要预防性使用抗生素，目前尚未明确，但当患者感染症状加重时，需要及时、合理应用抗生素。发生APIP时选择抗生素的基本原则为广谱、高效、易通过血胰屏障，同时对胎儿影响小，其中包括第三代头孢菌素、美洛西林、哌拉西林等。但针对APIP患者，一般不提议预防性应用抗生素，因为只有亚胺培南才可明显减少胰腺组织感染的可能性，原因是亚胺培南可以通过胎盘屏障，因此有利于治疗新生儿感染，但由于其属于FDA妊娠分级C类药物，故常规在孕妇中禁止使用[13]。同理，甲硝唑（FDA分级B类药物）也有自由通过胎盘的能力，但甲硝唑致畸作用明显，因此不得不舍弃。

3.5其他治疗

3.5.1益生菌  有研究[14]认为，益生菌可以通过以下几种机制对AP发挥作用：①通过刺激抗炎细胞因子（如白介素-10）诱导抗炎反应;②通过与机会性细菌竞争来防止细菌过度生长;③减少体内的炎症反应，通过加强胃肠道屏障功能来提高胃肠道的通透性;④改善上消化道的运动能力。相反也有研究[15]证实益生菌的应用甚至提高了患者的病死率和感染率，所以在治疗中需再三考虑。

3.5.2降脂药物  高脂血症致使的AP应及时给予降脂药物。他汀类属FDA妊娠分级X类，属于妊娠期禁用的一类;贝特类与烟酸属于C类，在妊娠期使用也应酌情考虑。并且，Kuoppala等[16]通过对4376例AP患者与19 859例对照组的研究发现，他汀类药物可增加AP的风险，且多发生在应用1年内，并与药物剂量密切相关，剂量越高，风险越高。故目前仍没有对于孕妇安全有效的降脂类药物。

3.5.3止痛解痉治疗  止痛解痉可有效缓解APIP引起的腹痛。首选普鲁卡因、哌替啶和芬太尼，但其属于D类，应避免使用[17]。

3.5.4中医治疗  中医内治法包括服用清胰承气汤、柴胡汤等。中医外治法治疗AP主要包括针灸、灌肠、外敷、离子导入、穴位按摩、耳穴压豆等方法。一项实验[18]发现，电针不仅可降低大鼠体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）的产生，还通过抑制核因子κB的表达来减少促炎细胞因子的释放，以重新建立促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡，并降低AP中的炎症反应。相关实验[19]表明，中医疗法在治疗APIP方面操作简单易行，毒副作用小，能有效缓解患者腹痛、腹胀症状，促进患者胃肠动力恢复，改善相关生化指标。但由于部分中药成分未明，缺乏实验考究，对胎儿造成器官损害不可预计，须慎重。

4内镜治疗

若患者已明确诊断为胆道结石后，可考虑开展内镜治疗，其中包括磁共振胰胆管造影术和紧急内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）括约肌切开术。治疗时间若能缩短到24 h内，可极大减少APIP相关并发症的发生，并能降低母婴病死率[20]。国外有研究[21]表明，在大多数情况下，放置一个或多个塑料胆道支架可防止胆道梗阻及其不良事件的发生，并可有助于产后明确治疗。同时，Arora等[22]对ERCP方案治疗后娩出的胎儿分别行Apgar评分，其均数为9分，因此目前考虑孕妇行ERCP术相对安全。虽然胆道括约肌切开术和胆道清除术与大结石碎石术相比较复杂，通常需要大量的透视检查，这就使胎儿有暴露于电离辐射的危险，但是临床可利用金属丝引导插管和胆汁抽吸以确认胆道来尽量避免荧光透视的技术。总的来说，目前的目标是减轻ERCP的各种固有风险，甚至包括胆道括约肌切开术中有在电灼过程中穿过胎儿的电流和括约肌切开术后出血的风险，故需慎重。

5血液透析、血浆置换

发生APIP时，腹腔内有大量渗出物，随即出现炎症因子风暴，触发炎症级联反应，胎儿会因此出现缺氧症状，同时受到细胞因子的攻击[23]。所以，必须尽可能在短时间内清除体内的有害物质，以减少全身炎性反应，增加胎儿存活率。对于高血脂导致的APIP，初期尽快降低血脂是治疗上的关键环节。国外研究[24]表明，血浆置换在AP发病的二级预防中取得了成功，母亲和胎儿对治疗都有很好的耐受性。同时，有实验[25]证实，双重滤过血浆置换对于三酰甘油、胆固醇及炎症介质的降低作用，其三酰甘油的水平平均降低了73%。过程中对患者血流动力学和凝血功能基本无影响，却明显改善了临床症状、消除了有害的细胞因子和炎症介质、维持了内环境稳定，这些均表明血浆置换是治疗妊娠期高甘油三酯血症性AP的一种安全有效的方法。但需要注意，在此过程中可导致白蛋白和纤维蛋白原的丢失，应及时补充。相反，也有实验[26]对妊娠期胰腺炎行血浆置换呈反对态度，认为孕妇对治疗支持治疗的反应优于其他患者，孕妇不需要血浆置换。目前，关于孕妇使用血浆置换的利弊，尚未达成共识。

6心理干预

APIP常预后不好，与患者心情波动关系明显，导致降低药效和影响预后。针对APIP患者，需要提供周密的心理护理和干预，目的是减轻患者的焦虑，最终提高患者及胎儿的生存率，其对于妊娠期的高龄患者作用更为明显[27]。

7外科治療

APIP的手术治疗指征尚未明确，手术并不能完全阻止病情的发展，有时反而会增加术后并发症和母婴死亡率[28]。但目前普遍达成共识，胆石症相关的妊娠期胰腺炎的治疗方法须根据妊娠时长、胰腺炎严重程度、是否合并胆管炎及胆总管的扩张决定。对非胆源性APIP一般建议内科保守治疗，但须注意，在利用非手术治疗方式对SAP患者进行治疗时，需要将手术治疗作为辅助手段进行使用，进而从根本上实现对并发症以及死亡率的有效降低。但当APIP出现以下情况[12，29]时应考虑手术治疗：①胰腺大面积坏死，内科治疗效果不佳，出现多器官衰竭的症状;②腹腔间室综合征（腹压>25 cmH2O）;③胰腺坏死组织感染;④肠系膜缺血或肠穿孔。因此，手术时机和指征的把握就显得尤为重要，目前提出了如下处理原则[30]：孕早期尽可能保守治疗;孕中期考虑到胎儿发育基本完善，允许采取手术治疗，由于子宫也未进入上腹腔的原因，因此基本对手术野无影响;孕晚期如果内科治疗病情未得到控制，应及时安排手术停止妊娠，以免危及母婴生命安全。在手术方式上，应首选腹腔镜，腹腔镜治疗对于妊娠期妇女相对稳妥，气腹对胎儿本身的酸碱平衡不会造成影响，但仍需考虑母体的酸碱平衡。

8妊娠的处理

早产、胎儿窘迫和胎儿丢失的发生率会随着APIP严重程度的进展而增加，因此，APIP患者胎儿的处理需要根据孕期、当前病况和胎儿状况来选择对应的方法[31]。因此，一旦孕妇出现早产征象，立即使用硫酸镁等抑制宫缩，尽量延长孕龄，治疗过程中应加强对胎儿情况的监测，若出现胎心异常，则需适时终止妊娠;针对孕龄35周之前的孕妇，适当使用地塞米松可促进胎肺成熟，前提是足量使用抗生素。孕6个月内患者可加强对胎儿生命体征的监测，一旦发现死胎应及时引产。虽然终止妊娠明确可减轻患者病情，但有研究坚持不将其列为APIP的一般治疗原则。因此终止妊娠的指征和时机仍存在争论，很难掌控。但当出现以下情况时，有研究[32]建议及时终止妊娠：①胎儿足月或明确的胎儿畸形;②胎儿出现宫内窘迫或胎死宫内;③伴明显流产、早产症状;④腹内压持续增高，并出现腹腔间室综合征;⑤严重感染及多器官功能衰竭。在终止妊娠的决定中应以保障孕妇的生命安全为第一目标，不应为了胎儿而过度耽搁，也不该为满足治愈胰腺炎的需求而盲目威胁胎儿生命，导致最佳治疗时机的丧失。应果断选择速度快、把握大的终止妊娠的方式，选择适宜的终止妊娠时机，以免对孕妇造成身体及心理的双重伤害。

综上所述，随着对APIP的不断研究，其治疗方案也呈多样性。目前APIP的治疗仍以一般治疗及药物治疗为主。虽然临床医生正按照标准化方法控制疾病，但仍有部分患者对当前各种治疗方法均无效，因此，更迫切需要为APIP的治疗带来更多的选择，从而提高患者临床治疗的成功率，降低孕产妇及新生儿病死率。虽然内镜治疗及血浆置换对APIP的确有效，但治疗过程中胎儿风险增加，所以，医生在临床工作上需要根据病情和时机结合家属意愿谨慎选择。目前，仍需更深入的研究，进一步评估治疗方案的临床效果和安全性，才能将新的治疗方案加以推广。

[参考文献]

[1]Konduk BT，Bayraktar O.Efficacy and safety of endoscopic retrograde cholangio pancreatography in pregnancy：A high-volume study with long-term follow-up[J].Turk J Gastroenterol，2019，30（9）：811-816.

[2]Tang M，Xu JM，Song SS，et al.What may cause fetus loss from acute pancreatitis in pregnancy：analysis of 54 cases[J].Medicine （Baltimore），2018，97（7）：e9755

[3]Rinninella E，Annetta MG，Serricchio ML，et al.Nutritional support in acute pancreatitis：from physiopathology to practice.An evidence-based approach[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（2）：421-432.

[4]Cudjoe EK Jr，Hassan ZH，Kang L，et al.Temporal map of the pig polytrauma plasma proteome with fluid resuscitation and intravenous vitamin C treatment[J].J Thromb Haemost，2019，17（11）：1827-1837.

[5]曾小康，胡炜，朱英，等.早期肠内营养对重症急性胰腺炎患者肠道菌群与感染的影响[J].中华医院感染学杂志，2019， 29（8）：1186-1190.

[6]McClave SA.Factors that worsen disease severity in acute pancreatitis：implications for more innovative nutrition therapy[J].Nutr Clin Pract，2019，34 Suppl 1：S43-S48.

[7]Choi K，Flynn DE，Karunairajah A，et al.Management of infected pancreatic necrosis in the setting of concomitant rectal cancer：A case report and review of literature[J].World J Gastrointest Surg，2019，11（4）：237-246.

[8]Krishnan K.Nutritional management of acute pancreatitis[J].Curr Opin Gastroenterol，2017，33（2）：102-106.

[9]Zhang Y，Shi D，Abagyan R，et al.Population scale retrospective analysis reveals potential risk of cholestasis in pregnant women taking Omeprazole，Lansoprazole，and Amoxicillin[J].Interdiscip Sci，2019，11（2）：273-281.

[10]杨珩钦.生长抑素在妊娠合并急性胰腺炎患者急诊救治中的应用及其对新生儿的影响分析[J].数字医学，2015， 28（11）：1624-1625.

[11]王俊，金钧，黄坚，等.早期使用乌司他丁对中重症/重症急性胰腺炎患者疗效的影响[J].中华医学杂志，2017，97（16）：1252-1255.

[12]周盛萍，周容.围生期重症急性胰腺炎的发病特点及诊治原则[J].实用妇产科杂志，2016，32（1）：13-15.

[13]Bookstaver PB，Bland CM，Griffin B，et al.A review of antibiotic use in pregnancy[J].Pharmacotherapy，35（11）：1052-1062.

[14]Van den Nieuwboer M，Claassen E.Dealing with the remaining controversies of probiotic safety[J].Benef Microbes，2019， 27：1-12.

[15]Van den Nieuwboer M，Brummer RJ，Guarner F，et al.The administration of probiotics and synbiotics in immune compromised adults：is it safe？[J].Benef Microbes，2015，6（1）：3-17.

[16]Kuoppala J，Pulluman J，Kastarinan H，et al.Use of statins and the risk of acute pancreatitis：a population-based case-control study[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2015，24（10）：1085-1092.

[17]Tan JW，Gao Y，Kow AWC，et al.Clinical management and outcomes of acute pancreatitis：Identifying areas for quality improvement in a tertiary Asian setting[J].Pancreatology，2019，19（4）：507-518.

[18]Zhang K，Li C，Gao C，et al.Efficacy and safety of acupuncture as an adjuvant treatment for acute pancreatitis：a protocol of systematic review and meta-analysis[J].BMJ Open，2019，9（7）：e029327.

[19]孫武，刘宝清，杨成城，等.中医外治法在急性胰腺炎防治中的运用[J].天津中医药大学学报，2019，38（2）：200-204.

[20]Luthra AK，Patel KP，Li F，et al.Endoscopic intervention and cholecystectomy in pregnant women with acute biliary pancreatitis decrease early readmissions[J].Gastrointest Endosc，2019，89（6）：1169-1177.

[21]Sharma SS，Maharshi S.Two stage endoscopic approach for management of choledocholithiasis during pregnancy [J].Gastrointestin Liver Dis，2018，17（2）：183-185.

[22]Arora A，Kumar A，Anand AC，et al.Indian national association for the study of the liver-federation of obstetric and gynaecological societies of India position statement on management of liver diseases in pregnancy[J].J Clin Exp Hepatol，2019，9（3）：383-406.