尿毒症性皮肤瘙痒症治疗的研究进展

葛俭俭 陈利群

（重庆医科大学附属第一医院 重庆 400016）

尿毒症性皮肤瘙痒症（Uremic Pruritus，UP）是血液透析患者常见并发症之一。一项包含了17个国家的大规模流行病学研究[1]显示，2012～2015年UP患者占透析患者比率约为69%。UP与患者生活质量大幅下降、抑郁状态、睡眠质量降低和死亡率升高密切相关。UP为多种因素共同作用的结果，目前提出的相关假说主要包括皮肤干燥症、尿毒症毒素蓄积、免疫炎症假说、透析前β2微球蛋白水平升高、钙磷等离子紊乱、高水平的甲状旁腺激素及与UP发生相关的常见并发症，包括糖尿病、病毒性肝炎、内分泌紊乱、躯体神经病变等。也有学者提出尿毒症患者血中组胺、阿片样物质、糖基化终产物水平的升高，必需脂肪酸的缺乏以及透析过程均有可能导致尿毒症患者皮肤瘙痒的发生。

目前UP潜在的病理生理机制仍不清楚，且患者的个体化差异大，UP治疗效果不理想，故对UP的治疗目前无统一的标准方案。以下从局部外用药物、系统治疗药物、优化透析充分性、光疗法、中医药治疗、手术治疗和其他治疗7个方面对已提出的UP治疗方法做一综述。

1 局部外用药物

皮肤润滑剂主要通过保湿作用减轻患者的皮肤干燥从而缓解瘙痒，每天外用2～4次润肤剂或婴儿油可缓解UP，提高患者的生活质量，目前推荐皮肤润滑剂作为一线药物使用。辣椒辣素可减少神经末梢类阿片样物质的累积缓解瘙痒。研究显示[2]，0.025%～0.030%辣椒辣素软膏（2～4次 /d）对 UP有效，除了引起烧灼样疼痛外，无严重毒副作用，建议用于局部瘙痒患者。他克莫司临床上主要用于治疗特异性皮炎所致的瘙痒和皮疹，一项前瞻性研究显示[3]，25名合并UP的透析患者使用他克莫司软膏治疗6周后瘙痒症状明显改善，但考虑其增加皮肤癌、淋巴瘤风险，仅建议适用于顽固性UP患者，且使用时间最长不超过6周。研究[2]证实每天使用2次1%普莫卡因洗液，4周后UP患者瘙痒症状会得到缓解，普莫卡因为局麻药物，其作用机制可能为疼痛与瘙痒传导途径存在相似点，故有镇痛、止痒效果。此外，有报道称使用一种含高浓度γ-亚麻酸和必需脂肪酸的软膏可以使重度UP患者瘙痒症状缓解，其机制可能与γ-亚麻酸的抗炎作用有关[3]。

2 系统治疗药物

2.1 抗组胺药物 氯雷他定、阿司咪唑、西替利嗪、氯苯那敏（扑尔敏）、酮替芬等为目前临床上常用的治疗皮肤瘙痒的抗组胺药物，但它们对UP的治疗效果并不明显，而最近一篇研究显示[4]，地氯雷他定治疗UP的效果优于加巴喷丁，且患者对地氯雷他定有更好的耐受性。

2.2 抗癫痫药 加巴喷丁和普瑞巴林作为治疗神经痛和抗癫痫药物，其缓解UP机制可能为疼痛和瘙痒的神经传导中存在相似点。近期一项随机对照试验[5]纳入了54名并发UP的透析患者，结果显示加巴喷丁组患者瘙痒缓解率明显高于安慰剂组，且当加巴喷丁用量为100 mg/d（每周3次）时患者瘙痒缓解率最高，但嗜睡、头晕、乏力为其常见副作用。Khan等[6]的纵向观察性研究表明，难治性UP患者于透析后服用75 mg普瑞巴林，42 d时患者的瘙痒症状可显著缓解，其不良反应与加巴喷丁相似，普瑞巴林更适合于对局部保湿霜和抗组胺药无效的难治性UP患者。

2.3 白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特钠临床常用于过敏性皮炎、特发性荨麻疹等的治疗，其缓解瘙痒的机制可能与其抗炎作用有关。Mahmudpour等[7]进行的一项随机对照试验纳入了80例皮肤瘙痒的透析患者，随机分为孟鲁司特钠组和安慰剂组，分别每天服用10 mg孟鲁司特钠和安慰剂，持续时间1个月，结果显示孟鲁司特钠组瘙痒视觉模拟评分（VAS）显著低于安慰剂组，且C反应蛋白平均值较安慰剂组也明显降低，提示孟鲁司特钠可在一定程度上缓解UP症状。

2.4 口服药用炭 药用炭属于广谱的吸附剂，它可通过对尿毒症毒素的有效吸附，减轻毒素蓄积从而缓解皮肤瘙痒。有研究[8]显示维持性血液透析患者经口服药用炭治疗后，血清肌酐、尿素、尿酸等水平均显著下降，皮肤瘙痒的有效缓解率为71.43%。

2.5 阿片受体拮抗剂/激动剂 由于UP发病可能和内源性阿片肽有关，故尝试使用阿片受体拮抗剂治疗UP。纳曲酮为非选择性阿片受体拮抗剂，然而有两个随机对照试验[9]结果显示纳曲酮对UP治疗无效，且不良反应较多，主要为恶心和睡眠障碍。皮肤真皮细胞和淋巴细胞表达的κ阿片受体的激活可能抑制皮肤的瘙痒，故推测κ阿片受体激动剂可缓解皮肤瘙痒。纳呋拉啡为高选择性κ阿片受体激动剂，日本的一项大规模安慰剂对照试验[10]证实纳呋拉啡用于治疗透析患者的顽固性瘙痒是安全有效的。目前纳呋拉啡已被正式批准用于难治性UP的治疗，其最常见的不良反应为睡眠障碍，但Jaiswal等[11]认为仍需更多长期对照试验来证实纳呋拉啡的疗效及其对睡眠和生活质量的影响。纳布啡为混合μ阿片受体拮抗剂/κ阿片受体激动剂。一项迄今为止最大规模的关于纳布啡对UP患者作用的研究表明，口服纳布啡缓释片120 mg，2次/d，可缓解患者瘙痒及瘙痒引起的睡眠问题，而口服60 mg，2次/d，纳布啡缓释片对UP患者无效[12]。

2.6 抗抑郁药 抗抑郁药物可缓解慢性瘙痒症状，其止痒机制可能与其影响5-羟色胺和组胺水平有关。欧洲慢性瘙痒指南推荐抗抑郁药用来治疗其他疗法无效的瘙痒。舍曲林为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。近期一项来自伊朗南部的随机双盲实验[13]纳入了50名UP透析患者，实验组予舍曲林50 mg，2次/d，服用8周，对照组予以相同剂量安慰剂，结果证实舍曲林可以安全有效地缓解尿毒症患者的皮肤瘙痒。Yong等[14]曾报道称阿米替林有效缓解了2例UP患者瘙痒症状。Kouwenhoven等[15]总结了抗抑郁药治疗UP的效果：曾有氟西汀成功治疗1例UP患者的报道，两个随机对照试验表明多塞平可缓解UP，有研究显示氟伏沙明、帕罗西汀均可有效缓解UP。

2.7 抗炎药物 沙利度胺为镇静类药物和免疫抑制剂，具有一定的抗炎作用，治疗多种皮肤病作用显著，但由于其致畸作用及可能导致周围神经病变，故应用受限。一个随机对照试验结果[9]显示沙利度胺对重度UP患者效果显著，其最严重的不良反应为周围神经病变，发生率约为20%。己酮可可碱（PTX）为弱效的肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂，具有一定的抗炎作用。研究表明己酮可可碱几乎可以完全缓解对加巴喷丁和光照疗法无效的难治性UP患者的瘙痒症状[3]。目前关于己酮可可碱用于治疗UP的报道较少，其不良反应多，患者耐受性差，仍需更多的实验数据证实其效果，现仅推荐用于治疗重度难治性UP。肥大细胞稳定剂：目前尝试用于治疗UP的肥大细胞稳定剂主要包括烟酰胺、色甘酸钠和硫辛酸，它们主要通过抑制肥大细胞释放组胺等物质发挥一定的抗炎效果，从而减轻患者的瘙痒。烟酰胺是一种维生素B衍生物。Omidian等[16]的一项前瞻性随机双盲试验结果显示，1个月内烟酰胺对缓解皮肤瘙痒作用不大，但他们推测增加烟酰胺使用时间，可能对UP治疗有效。两个随机对照试验[9]用色甘酸钠和安慰剂对比，结果均显示色甘酸钠组患者的瘙痒明显得到缓解，但一些病人服用后出现胃部灼烧和腹胀感。一项随机研究[17]比较了口服硫辛酸和安慰剂对治疗UP的效果，结果显示硫辛酸用于治疗UP是有效的但效果不显著，可能与试验样本量少有关。目前关于肥大细胞稳定剂对于UP治疗效果的研究最长周期为8周，还需要更多临床试验以评估其长期效果。Ω-3脂肪酸为人体必需脂肪酸，其具有减轻炎症及减少自由基、白三烯B-4产生的作用，且必需脂肪酸的缺乏可能与UP的发生相关，故推测其可缓解UP。一项随机对照实验[18]共纳入了22例难治性透析UP患者，其结果显示Ω-3脂肪酸治疗UP比安慰剂更有效。美国心脏协会已经颁布了CKD患者Ω-3脂肪酸摄入指南，Ω-3脂肪酸合理的摄入量大约为每日1 g EPA+DHA，这种剂量下患者仅有如鱼腥味、恶心等轻度的不适感，无其他严重不良反应[19]。

3 优化透析充分性

近几十年以来，UP的发生率逐渐降低，这可能与透析技术的不断提高以及生物相容性膜的使用相关。Min等[20]的研究表明血液透析患者皮肤瘙痒的发病率低于腹膜透析患者。同时有研究[21～22]证实在常规血液透析的基础上联合血液滤过或血流灌流治疗较常规透析均有更好的缓解皮肤瘙痒的效果，且UP患者在每周2次血液透析的基础上加1次血液灌流（HD+HP）相较于加1次血液透析滤过（HD+HDF）对皮肤瘙痒的疗效更显著。我国权威指南推荐HD和HP（HA130-树脂灌流器）联合治疗为治疗UP的相对理想的血液净化方式。近期一项为期8周的研究[23]将90名合并UP的透析患者随机分为三组，对照组行常规每周3次血液透析治疗（RHD），实验组在常规血液透析基础上每2周接受1次血液灌流治疗，一组使用的血液灌流仪器为HA130-HP，即RHD+HA130-HP，另一组使用的灌流仪器为HA330-HP，即为RHD+HA330-HP，结果显示HD+HP联合治疗较RHD可以更好地改善患者皮肤瘙痒、钙磷代谢紊乱和继发性甲状旁腺功能亢进等，随着治疗时间的延长，HA330治疗效果优于HA130。但目前HA330-树脂灌流器主要用于危重病人，鲜有对它在合并UP患者中应用的报道。

4 光疗法

光疗法缓解皮肤瘙痒的机制尚不清楚，可能与光照引起瘙痒物质失活、具有止痒作用的光合物形成和维生素D的产生改变离子分布有关。一项随机对照试验[24]共纳入了30名UP透析患者，随机分为A、B组。A组患者每3天进行1次时长15 min的窄谱紫外线B照射治疗，共15个疗程；B组患者在同一时间局部使用液体石蜡和口服西替利嗪10 mg/d治疗。结果显示A组患者的瘙痒较B组明显缓解，且实验过程中未观察到明显的不良反应。

5 中医药治疗

中医药治疗UP的方法主要包括针灸、穴位按摩、耳穴贴压、中药灌肠、中药药浴。针灸和穴位按摩主要通过刺激腧穴发挥相应的生理功能，实验证实这两种方法均对UP有效[25]，经皮穴位电刺激缓解UP的效果与穴位按摩法相似[26]。Yan等[27]进行的一项随机对照研究显示耳穴贴压法可缓解UP患者的瘙痒。中药灌肠主要通过促进尿毒症毒素的排出，减少尿毒症毒素的吸收和沉积来缓解瘙痒，常用的药物包括大黄、生牡蛎、附子、土茯苓、蒲公英等。中药药浴可促进患者体液循环，通过药物的皮肤渗透、交换以及熏蒸过程中对穴位、经络的刺激作用，将患者体内毒素随汗液排出体外等机制发挥止痒作用，可选用一些具有止痒作用的药物进行药浴。

6 手术治疗

甲状旁腺全切术：继发性甲状旁腺功能亢进症是尿毒症患者常见的并发症之一。PTH增高被认为是UP的一个重要致病因素。有研究显示[28]，30例UP透析患者接受甲状旁腺切除治疗，术后1个月有29例皮肤瘙痒症状均有改善，症状完全消失者占90%，总有效率超过95%。患者血磷、血钙水平、甲状旁腺激素水平较术前均显著降低，提示这可能与瘙痒症状改善有关。肾移植：行肾移植手术治疗的患者皮肤瘙痒症状可完全消失。

7 其他疗法

丝胶蛋白是从蚕中提取的水溶性蛋白，具有保湿、减少色素沉着的功效，还可降低血清中促炎因子、肿瘤坏死因子α和白介素-1β的水平。Aramwit等[29]进行的一项随机对照试验表明，丝胶在缓解透析患者的瘙痒症状方面很有潜力。国内也有丝胶蛋白可缓解UP的报道。姜黄即姜黄根的粉末，通常作为膳食调料，在亚洲和伊朗也被用于治疗炎症和皮肤伤口。高剂量的姜黄也是安全的。有研究显示姜黄可以减轻尿毒症患者的瘙痒症状[30]，且无明显副作用，机制可能与其抗炎作用有关。目前关于姜黄对UP影响的报道较少，姜黄对UP的治疗作用仍需更多的临床实验证实。

8 展望

UP在血液透析患者中发生率较高，给患者带来巨大的痛苦。UP的产生为多种因素共同作用的结果，目前对UP治疗的效果不尽如人意，仅有肾移植可以完全消除瘙痒。临床医生需注重患者的健康教育，嘱患者尽量避免搔抓引起继发性皮损。轻症患者予以局部保湿治疗，重症患者可通过增加透析次数、调整透析方式等方式优化透析充分性治疗。症状仍持续者，可在保湿治疗的基础上，考虑透析后口服加巴喷丁100～300 mg治疗，无好转者可予以光疗、口服活性炭6 g/d或口服纳呋拉啡2.5～5.0 mg治疗。瘙痒仍无明显改善者，可尝试使用纳曲酮、他克莫司软膏、针灸等治疗。经上述措施瘙痒仍旧持续者，需考虑肾移植治疗。