右美托咪定应用于围术期镇痛的研究进展

刘璇滕 金亮

河北北方学院附属第一医院，张家口，075000，中国

疼痛，作为一种复杂的生理心理活动，也是临床上最常见的症状之一。它包括由身体上的有害刺激引起的痛苦感觉以及机体对有害刺激的痛反应。术后疼痛是手术后立即发生的急性疼痛，通常持续不超过3～5 天［1］，如不能得到及时有效地处理，就会迁延成为慢性疼痛。某些长期的剧烈疼痛，对人体已成为一种难以忍受的折磨。围术期镇痛的目的是在安全的前提和最低副作用的前提下达到良好的镇痛并且患者的满意度高，从而减轻患者痛苦，同时减少患者的并发症，并促进术后早期康复，缩短患者住院时间，实现快速康复。因此，围术期镇痛是医务工作者面临的重要任务。

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）作为α2 受体激动剂具有高度选择性，目前研究认为，a2A/D 受体亚型介导了右美托咪定的麻醉和镇痛作用。因为a2A/D 受体广泛分布于除丘脑、基底节及相关区域以外的脑区，其中蓝斑、外侧臂旁核、脑桥核、脑桥被盖网状核、外侧隔核、海马旁回、扣带回等处密度最高且含量最丰富。而蓝斑又是右美托咪定主要镇静位点，脊髓是右美托咪定主要镇痛部位，通过作用蓝斑核产生类似生理性睡眠的镇静状态，并且没有呼吸功能抑制，从而产生镇静、镇痛作用，抑制交感神经活动等效应［2］。因此右美托咪定被广泛应用于围术期，以改善患者围术期的舒适度。

1 右美托咪定的药代与药效学

1.1 药代动力学

右美托咪定在机体内分布迅速，其中绝大部分在肝脏中代谢，85%由葡萄糖醛酸途径代谢，15%由细胞色素酶P4502A6 途径代谢，代谢产物经尿和粪便排泄［3］。它通过结合反应（41%）、N-甲基化（21%或者先羟基化反应进行代谢。右美托咪定的血浆蛋白结合率为94%，全血和血浆的药物浓度比值为0.66。其分布半衰期（T1/2α）为6 min，消除半衰期（T1/2β）为2～3 h，清除率为10～30 mL·（kg·min）-1，稳态分布容积为2～3 L·kg-1。右美托咪定在老年患者体内半衰期延长，80岁患者的清除率比60 岁患者下降约25%，清除率与年龄呈负相关，导致镇静作用延长，药物副作用更加明显［4］。因此，右美托咪定在老年患者围术期的应用受到限制。由于右美托咪定对血流动力学有较大影响，并可影响其自身的药代动力学，当以大剂量给予右美托咪定时，会引起显著的血管收缩，导致药物分布容积减少。其药代动力学基本为非线性。由于右美托咪定的治疗剂量范围较窄，为0.5～1.0 ng·mL-1，该剂量范围内其药代动力学更符合三室模型。持续输注时量相关半衰期随输注时间延长增加显著，如输注10 min 时，时量相关半衰期为4 min，而输注8 h 则可延长至250 min。因此，若麻醉维持中保持长时间输注，则会显著影响术后清醒。

1.2 药效动力学

右美托咪定的镇静、催眠和镇痛作用是通过作用于蓝斑核的α2 受体起作用的。作为α2 受体激动剂，它产生类似生理性睡眠的镇静状态，并且没有抑制呼吸功能［5］，通过外周与中枢机制同时作用于心血管系统。与其他作用于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）系统的镇静药不同，右美托咪定是通过内源性促睡眠通路发挥其催眠作用［6］，它可减少蓝斑核投射到腹外侧视前核的活动，因而使结节乳头核的GABA能神经递质和促生长激素神经肽释放增加，从而让使皮层和皮层下投射区组胺的释放减少。右美托咪定通过作用于蓝斑核、脊髓以及外周器官的α2 受体产生镇痛作用，其作用机制包括：①作用于脊髓背角的初级传入神经末梢的突触前膜受体，抑制神经递质的释放；②抑制脊髓广动力型神经元，较少P 物质和其他伤害性感受神经递质的释放；③作用于脊髓背角传入神经末梢的突触后膜受体，从而抑制二级传入神经元的兴奋。

2 围术期中右美托咪定的镇痛应用

2.1 超前镇痛

超前镇痛是指在产生有害刺激之前采取有效的防治措施，并在伤害性刺激维持期间给予镇痛措施，减弱伤害性刺激导致的痛觉敏感化，在术前预防性采取镇痛措施有利于减少患者的术中痛、缓解术后痛。因为手术切口及炎症损伤会导致患者外周和中枢敏化，可能会引起患者术后疼痛放大，术前用药达到了干预伤害性信号产生、传递及调控等过程以防止中枢建立这种改变的目的［7］。右美托咪定在术前的应用较为广泛，它可以经口服、含服、鼻内滴定和直肠等途径给药。与其他应用方式比较，通过鼻内滴定和含服给药有较高的生物利用度，并且不具有侵入性，容易被患者接受，也常作为患儿麻醉的术前用药［8］。在患儿的牙科修复手术中，提前经鼻内给予右美托咪定1 μg·kg-1，不仅能提供良好的镇静作用，还能缓解疼痛和减少术后镇痛药的使用［9］。在一项随机双盲的临床研究中发现，术前使用高剂量的右美托咪定，首剂为1 μg·kg-1，维持量为1 μg·（kg·h）-1，能明显降低患者妇科手术后疼痛的程度，减少术后患者自控连续性硬膜外镇痛泵（patient controlled epidural analgesia，PCEA）的按压次数和延长首次按压的时间［10］。Klasen J 和Kissin［11-12］等人都认为，右美托咪定产生超前镇痛的作用，是通过阻断从损伤组织至脊髓的向心传导束，减少手术造成的应激反应而完成的，同时减少患者的术后镇痛药用量，具有较好的安全性。迄今为止，尚无任何药物能单独有效地制止重度疼痛又无副作用，因此在术前采取超前镇痛措施时往往采取多模式联合镇痛方案，其中强阿片类药物是治疗中重度急、慢性疼痛最常用的药物，右美托咪定联合阿片类药物可以达到较好的镇痛效果。

2.2 术中镇痛

2.2.1 应用于全身麻醉术中

手术创伤及疼痛刺激会导致患者儿茶酚胺分泌过多，右美托咪定通过选择性的兴奋中枢孤束核突触后a2A/D 受体，抑制脊髓前侧角交感神经细胞发放冲动，使交感神经张力降低，同时加强迷走神经心脏反射和压力感受性反射，也与其激动交感神经末梢的突触前a2A/D 受体，抑制去甲肾上腺素的释放以及降低血浆儿茶酚氨浓度。因此右美托咪定可以作为全身麻醉的辅助用药，它与吸入麻醉药物、丙泊酚、阿片类药物之间没有药代动力学的相互作用，配伍使用可以减少麻醉药物的剂量。

Gregoire Blaudszun 等［13］在 一项 荟萃分析中发现：术中应用右美托咪定可在不延长苏醒时间的前提下显著减轻术后疼痛，并减少术后其他镇痛药物的用量，降低恶心、呕吐等不良反应的发生率。Fragen 等［14］研究表明右美托咪定同样能减少吸入性麻醉药的用量。Hatherill S 等人发现右美托咪定可显著减少吸入麻醉药七氟烷的用量，其机制可能为右美托咪定通过α2 肾上腺素受体介导刺激咪唑啉受体进而产生麻醉作用［15］。有报道硬膜外注射0.75%罗哌卡因20 mL 联合右美托咪定2 μg·kg-1可以有效减少静脉和吸入麻醉药的用量。Campagnol 等［16］在狗的实验中发现硬膜外注射右美托咪定呈剂量依赖性降低异氟醚MAC，提示右美托咪定在吸入麻醉中同样可减少麻醉药的用量。

由于心血管手术刺激较强，疼痛较重，术中镇痛药物需求量较大，导致术后容易产生较强的副作用，Kanda［17］等对24 例行心血管手术的患者进行研究，按6 μg·（kg·h）-1的负荷量泵注右美托咪定10 min 后，术中以7 μg·（kg·h）-1的速度持续泵注，右美托咪定组术中丙泊酚和芬术尼的用量明显减少。在心脏麻醉手术中应用右美托咪定0.4 μg·（kg·h）-1静脉持续泵注，可以减少术后患者带气管导管的时间［18］，此结果可能与右美托咪定降低交感神经兴奋，降低平均动脉压和全身血管阻力，减少心肌缺血损伤有关。另有研究表明，在冠状动脉旁路移植术中辅助使用右美托咪定，可使患者血中去甲肾上腺素水平明显下降，同时也明显减少术中和术后室性心律失常的发生，并能降低全身血管阻力指数和肺血管阻力指数，从而达到降低病死率的目的［19］。

胡楚文等人通过一项随机双盲研究表明，术中泵注右美托咪定负荷剂量0.5 μg·kg-1，10 min 泵完，以0.4 μg·（kg·h）-1维持，可有效预防骨科脊柱手术患者全麻后寒战的发生［20］。关节置换及脊柱等较大的手术对患者创伤大，右美托咪定作为麻醉的辅助用药，不论静脉泵注或是靶控输注右美托咪定都能降低其他全身麻醉药的使用剂量，减少术后阿片类镇痛药物的用量［21-22］，具有很好的镇静及镇痛作用，可以减轻患者术中的焦虑和恐惧，降低手术应激反应。右美托咪定应用于全身麻醉下腰椎手术患者，可降低血清肾上腺素皮质激素水平，减轻手术应激反应，使术中血流动力学稳定。Tobias 等［23］在9 名接受脊椎手术的青少年患者中行全麻时，诱导前20 min 给予右美托咪定1 μg·kg-1负荷剂量，诱导后以0.5 μg·（kg·h）-1的速度一直维持到术后12 h，发现显著减少了术中瑞芬太尼及术后吗啡的用量，且明显减少镇痛药所产生的不良反应。

开胸单肺通气患者术中患侧肺完全萎陷后可造成纵隔摆动及反常呼吸，因此维持适宜的呼吸参数及血流动力学稳定对患者的预后至关重要。静脉应用右美托咪定可减轻麻醉手术创伤带来的疼痛。有研究表明胸科手术单肺通气期间采用肺保护性通气策略能减少炎症因子释放，减轻肺部炎症反应及肺损伤［24-26］，而肺保护性通气策略联合右美托咪定可以进一步提高氧合，减少肺内分流，增强缺氧性肺血管收缩效应，同时还能减轻炎症反应，显著减轻麻醉机体氧化应激反应［27-28］。由于右美托咪定不影响肺萎陷时缺氧性肺血管收缩，因此不增加肺内分流量，避免了低氧血症的发生，可以有效维持患者围术期血流动力学和血糖的稳定。徐美英等人的研究表明，普胸术中，以1 μg·kg-1的右美托咪定10 min 内输注，在麻醉诱导前、诱导同步或诱导后给药均是安全的［29］。给予右美托咪定的主要获益在于可降低麻醉维持期丙泊酚靶控输注（target controlled infusion，TCI）的靶浓度，减少苏醒过程中其他药物的使用。右美托咪定与舒芬太尼复合用于术后镇痛，镇痛效果确切，通过减少阿片类用药量，可降低术后呼吸抑制和恶心、呕吐的发生率［30］。在需要开胸单肺通气的手术中，双腔管置入时，机体所产生的应激反应会导致血流动力学强烈波动，增加了心血管事件发生的机率。右美托咪定通过激动中枢神经突触后膜α2 受体，抑制交感神经活性，使患者的迷走神经张力相对增高，通过调节儿茶酚胺的释放和皮质醇的水平，有效地缓解应激，并增强患者对大手术的耐受力［31］。通过上述研究可知右美托咪定在有效镇静的前提下，还可以通过抑制患者体内肾上腺素的释放从而达到有效的镇痛作用，同时，右美托咪定也能降低交感神经张力，抑制儿茶酚胺的释放以达到降低机体应激反应的效果［32］。

2.2.2 应用于椎管内麻醉术中

大部分骨科手术通过椎管内麻醉即可达到满意的镇痛效果，但由于手术过程中患者通常处于清醒状态，难免存在紧张、焦虑和恐惧心理，过去常选用咪达唑仑或阿片类药物镇静，但都存在呼吸抑制的风险。Elcicek K 等人的研究［33］显示，椎管内麻醉时静脉注射右美托咪定可以为患者提供满意的镇静，还可以延长蛛网膜下腔阻滞麻醉的持续时间，且不良反应少。Akin等［34］研究术中采取椎管内麻醉时，硬膜外镇痛药物的用量可因静脉应用右美托咪定而减少。Salgado 等［35］研究发现，与单纯使用罗哌卡因用于硬膜外麻醉相比，罗哌卡因混合右美托咪定具有明显协同作用，右美托咪定不影响罗哌卡因麻醉阻滞平面和起效时间，但可延长其感觉和运动阻滞持续时间并推迟硬膜外镇痛给药时间。Kanazi 等［36］比较12 mg 布比卡因混合右美托咪定3 μg 与12 mg 布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞麻醉的效果，结果显示，前者的运动阻滞起效时间明显缩短［（13.2±5.6）min 比（20.7±10.3）min］，感觉和运动消退时间明显延长［（303±75）min 比（190±48）min］，循环稳定，但无镇静作用。

大量临床研究表明，围手术期应用右美托咪定还能够有效抑制交感神经作用，从而扩张肾血管增加肾血流量，对肾功能起到一定的保护作用［37］。经尿道前列腺电切手术多见于老年患者，为了能及时发现灌洗液吸收造成的稀释性低钠血症，常采用椎管内麻醉。右美托咪定一方面可以缓解因手术时间较长造成的患者情绪紧张焦虑，而且无呼吸抑制，另一方面可以通过减少儿茶酚胺类物质的释放，减少了损伤期兴奋性神经递质谷氨酸盐的释放，抑制交感神经反应，稳定患者术中血流动力学水平。

2.2.3 应用于神经阻滞麻醉术中

右美托咪定用于神经阻滞麻醉时可以间接影响局部麻醉药的作用或直接与局部麻醉药混合使用。Esmaoglu A 等人［38］的研究表明右美托咪定可缩短局部麻醉药臂丛神经阻滞的感觉和运动阻滞起效时间，使感觉和运动阻滞持续时间延长，从而达到延长镇痛时间的效果。Helal 等［39］发现在超声引导下将右美托咪定与布比卡因的混合液用于股神经和坐骨神经的阻滞时，可以延长镇痛时间。Abdelhamid 等［40］报道在白内障手术中局部麻醉药联合右美托咪定进行球周阻滞时可以缩短起效时间，延长阻滞作用时间，并且降低眼内压。右美托咪定可缩短局部麻醉药臂丛神经阻滞的感觉和运动阻滞起效时间，使感觉和运动阻滞持续时间延长，镇痛时间延长［41］。有研究［42］发现，静脉注射右美托咪定也可延长静脉局部麻醉的感觉和运动阻滞的持续时间。应用过程中值得注意的是，人体单次注射右美托咪定时，血流动力学呈双向变化。给予负荷剂量右美托咪定后，会先出现血压一过性升高及心率减慢，其变化幅度与给药速度和剂量相关。而持续输注小剂量右美托咪定，总体的心血管效应表现为血压低于基础值15%，15 min 后心率恢复至正常水平［43］。因此，为维持血流动力学稳定，右美托咪定应缓慢低剂量输注。

2.3 应用于术后镇痛中

术后疼痛是机体对疾病本身和手术创伤所致的一种复杂的生理反应。尽管此种疼痛持续时间较短，但较剧烈，尤其是创伤大的手术，可引起一些严重的并发症，影响循环、呼吸、内分泌和免疫功能等，加重机体的应激反应，更有甚者发展成慢性疼痛，延长术后恢复时间，影响预后。因此，有效的术后镇痛对于患者的术后恢复有积极的影响。目前临床上多使用阿片类镇痛药作为术后镇痛的主流药物，包括吗啡、芬太尼、舒芬太尼等，而阿片类药物的不良反应，包括呼吸抑制、镇静过深、强烈的胃肠道反应（恶心、呕吐和便秘）以及皮肤反应等，这些副作用随着阿片类药物剂量的增加而增加。因此，足够的术后镇痛效果和相关并发症是密不可分的。同时术后疼痛占据患者疼痛的很大部分，需要给予良好的术后镇痛，这样可以有效抑制机体的应激反应，使患者机体内环境维持稳定状态，减少术后并发症的发生，促进患者早日康复。

研究表明［44-45］，右美托咪定不但具有辅助镇痛作用，还可减少舒芬太尼等镇痛药物的用量及不良反应，增强其镇痛效果。Ge 等［46］对全身麻醉下进行子宫切除手术的患者进行观察，与对照组相比，右美托咪定组术中脑电双频指数值明显降低，深度麻醉下拔管的风险降低，并且术后24 h 将右美托咪定混合吗啡用于患者静脉自控镇痛较单纯吗啡静脉自控镇痛吗啡用量明显减少，疼痛视觉模拟评分也明显降低，术后恢复质量得以提高。在40 例腹腔镜妇科手术后的患者中，使用患者自控静脉镇痛，右美托咪定组与芬太尼组比较，两组VAS 评分差异无统计学意义，发生术后恶心呕吐的几率较低，胃肠功能恢复更快［44］。此外右美托咪定复合舒芬太尼、曲马多等药物，用于术后患者自控静脉镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）中，也能起到伍用右美托咪定可以减少阿片类药用量，因此可在痉挛性疼痛、肌筋膜痛、神经病理性疼痛、复杂性疼痛综合征或慢性头痛的治疗中或作为多模式镇痛的药物进行使用［47-48］。

3 结语

右美托咪定作为一种新型高选择性α2 肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抑制围术期应激反应的作用，通过激动α2 肾上腺素受体减少患者的脑血流量，但不增加其脑氧代谢率，从而达到脑保护作用，与此同时减少其他麻醉药物用量。右美托咪定的作用是由于中枢α2 肾上腺能受体介导产生，其作用的关键部位是蓝斑核，右美托咪定通过作用于蓝斑核、脊髓以及外周器官的α2 受体产生镇痛作用［49］。

近年来，右美托咪定越来越多的应用于各种类型手术当中，研究显示，右美托咪定的应用可以有效减轻患者围术期疼痛反应，具有稳定患者围术期血流动力学水平，减少其他麻醉药物的用量，减轻阿片类药物的不良反应等优点。目前为止，右美托咪定的具体临床使用剂量仍未定论，需要进一步的临床实验来进行论证及指导。