经前烦躁障碍症发生机制研究进展

夏小雯 宋春红 乔明琦 张长龙 王香君 马明钰

山东中医药大学情志病症创新团队，济南，150355，中国

【关键字】PMDD 发生机制；肝郁气滞；神经递质；PMDD 药物治疗

经前烦躁障碍症（premenstrual dysphoric disorder，PMDD）患者临床表现为经前出现，经后消失的情绪及躯体症状并严重影响身心健康以及工作生活［1］。目前中枢神经系统异常导致卵巢激素波动不正常是对PMDD 发病原因的共识［2-3］。研究表明该病症的发病机 制与四 氢孕酮（allopregnanolone，ALLO），γ-氨基丁 酸（γ-aminobutyric acid，GABA），5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、雌激素等系统的功能异常以及细胞因子水平变化存在密切关系［4］，美国精神疾病学会（American Psychiatric Association，APA）制定的《精神障碍诊断和统计手册》第5 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition，DSM-Ⅴ）已将其收录并详细描述了具体症状［5］。目前针对PMDD 的治疗药物氟西汀（fluoxetine），丙咪嗪（imipramine）以及舍曲林疗效欠佳且副作用明显［6］。明确PMDD 的发生机制，从而指导新药研发已成为当务之急。

1 PMDD 发生机制

1.1 PMDD 发生的中医研究

PMDD 以情绪低落，抑郁悲伤为主要特点，病证表现多在经前期即月经周期的黄体期出现，月经期几天内减轻或消失。中医对PMDD 肝气郁证虽无专门论述，但对于“经行”相关症状的记载较早。多数医家认为经前综合征的病机为气血失和，病位主要在肝，涉及心脾肾等脏。①经行情志异常，《妇科一百七症发明》、《叶天士女科证治 经来狂言谵语》、《陈素庵妇科补解 经行发狂谵语论》等描述了经行情志异常多与心肝关系密切。②经行乳房胀痛，《妇科玉尺》云：“妇人平日水养木，血养肝……今邪逐血并归于肝经，聚于膻中结于乳下故手触之则疼。”指出经行乳房胀痛是为肝疏泄失常，气血运行不畅，经络失养所致。③经行发热，《陈素庵妇科补解 调经门》、《医宗金鉴 妇科心法要诀》等指出经行发热有表里之分，经后而热者有血虚有热和脾虚肝热之不同。④经行身痛、头痛、腹痛等，《女科百问 第八问》、《张氏医通 妇人门》、《济阴纲目》、《傅青主女科》、《叶天士女科证治 调经门》、《医宗金鉴 妇科心法要诀》等都指出经行身痛、头痛、腹痛等与气血不调有关。

1.2 PMDD 发生的现代研究

1.2.1 PMDD 发生与脑内兴奋性神经递质的关系

5-HT 是PMDD 发病机制中重要的神经递质之一，在调节人的情绪方面发挥作用［7-8］。在对5-HT 与抑郁症状严重程度关系的研究中发现，抑郁程度越深的患者，5-HT 的水平越低［9］。在对抑郁症患者的尸检中也发现脑中5-HT 转运体明显减少［10］。DA 能系统失调与抑郁症的发生有着密切的关系［11-12］，Braestrup 等在1975 年首先提出抑郁症的发生可能与患者神经元释放DA 减少有关［13］。在对DA 耗竭的抑郁症动物模型研究中发现，使用DA 拮抗剂会加深抑郁症程度，而使用DA 激动剂可以缓解抑郁症状，并且DA 激动剂与抗抑郁药联合应用可起到协同作用［14］。谷氨酸（glutamate，Glu）分别是哺乳动物中枢神经系统中，直接或间接参与大脑的认知、学习、情绪调节等活动［15］。Glu 的释放与钙离子有关，当动作电位到达神经元突触末梢时，Glu 被释放到突触间隙，与相应的谷氨酸受体结合而发挥作用［16］。目前抑郁障碍的“兴奋性氨基酸毒性假说”认为抑郁障碍发病与谷氨酸神经系统紊乱有关［17］。研究表明，慢性应激抑郁模型大鼠海马Glu 含量明显高于正常组大鼠，Glu 受体拮抗剂，如氯胺酮可发挥治疗作用［18］。临床研究发现，抑郁症患者血浆中Glu 的含量均明显高于正常人，且Glu 含量与抑郁程度呈正相关，抑郁程度越深，Glu 的含量越高［19］。

1.2.2 PMDD 发生与脑内抑制性神经递质的关系

GABA 是人和哺乳动物中枢神经系统主要的抑制性神经递质［20］，具有抗焦虑、镇痛、抑制摄食、调节垂体激素分泌等生理作用［21］。有研究表明PMDD 患者的GABA 系统功能低下，神经元密度降低［22-23］。田园等［24］研究发现PMDD 的发生可能与γ-氨基丁酸A 受体（GABAaR）β2 亚基直接相关。此外，本课题组前期研究也发现用PMDD 大鼠血清处理的原代海马神经元细胞中GABAaR 的Cl-通道电流变化异常。此外，有研究指出含α1 亚单位受体可以［25-27］介导镇静、顺行性遗忘、肌肉松弛作用以及部分抗惊厥作用、含α2或α3 亚基的受体介导焦虑作用［28-32］，而含α4 受体的亚基与神经类固醇相关，与雌激素变化水平密切，α5 可能在学习和记忆中起重要作用［33］。有研究人员发现GABAaR 的δ亚基（δ-GABAaRs）PMDD 女性记忆力和认知能力受损密切相关［34］。此外，Maguire 等［35-36］证明了小鼠在卵巢动情周期中，中枢神经系统特定的GABAaR 亚基会发生改变，进而引发周期性的海马神经元强直性抑制改变；在动情间期末（高孕酮期），δGABAaRs 表达升高，增强了强直性抑制，神经兴奋性的降低反应在癫痫及焦虑的易感性降低。同时张庭元等［37］实验中Elisa 检测结果表明，正常对照组小鼠动情间期末的血清孕激素含量与海马神经元δGABAaRs 的阳性表达强度（integral optical density，IOD）值有明显的线性相关性；行为学结果显示，动情期雌鼠较动情间期雌鼠表现出较明显的行为学差异，产生类似于焦虑抑郁的行为。Smith 等［38］研究也确定了神经类固醇激素对GABAaR 的调节主要是影响α4和δ亚基。最新研究发现：GABAaRβ2 中的5 个SNP，即B2I7G1584T，rs1816071，rs194072，rs252944 和rs187269 与精神分裂症显著相关［39］。GABAa 受体β2 亚基基因敲除后，小鼠表现出焦虑及抑郁样情绪表现的降低［40-41］。雌激素会增加α4βδGABAaRs 在CA1 海马椎体细胞的树突棘上的表达，会导致空间学习和突触可塑性受到影响［42］。以上研究均证明了PMDD 的发生与脑内GABA 及其GABAaR 密切相关。

2 PMDD 肝气郁证药物治疗

2.1 中药治疗PMDD 相关研究

柴胡配伍白芍是经典的疏肝解郁方药。在“四逆散”中柴胡为君药升发阳气，疏肝解郁，白芍柔肝，且能敛阴养血为臣药，两药合用既可以补养肝血又可以调达肝气。“逍遥散”更是疏肝解郁的代表方，方中柴胡疏肝解郁助肝气条达为君，白芍酸苦微寒，柔肝缓急，补肝体而助肝用，柴胡与芍药一散一收，达到疏肝解郁之功效。乔明琦团队利用中医辨证论治的方法结合多年的流行病学调查，将PMDD 分为肝气逆证和肝气郁证两个亚型，且已经证明经前平、经前舒颗粒以及舒郁胶囊对于PMDD 肝气郁证具有很好的治疗效果［43］，发现疏肝解郁方药中柴芍皂苷组分对于PMDD 肝气郁疗效显著［44-45］。李鹏［46］通过研究也证明了中药复方经前舒颗粒、舒郁胶囊可以养肝血解肝郁，理气消胀，显著提高经前期综合征（premenstrual syndrome，PMS）肝气郁证临床治愈率。其他研究也表明柴胡类方在干预抑郁症方面有很好的疗效，部分中药复方的抗抑郁效果显著［47］。张宝宝等［48］通过实验证明柴胡-白芍乙醇提取液对小鼠具有明显的抗抑郁作用。薛晓丽［49］对柴胡疏肝散治疗PMDD 肝气郁证的临床疗效进行评估，结果柴胡疏肝散加减可以明显改善PMDD 肝气郁证患者相关证候。张崇燕等［50］通过对逍遥散中药物进行不同组合加减，结果不但证明了柴胡、白芍、当归是逍遥散起抗抑郁作用的主要药物，而且证明柴芍二药一散一收，一升一降的特点，不仅可以缓解精神症状，且对躯体症状的改善也非常明显。陈彦等［51］通过Caco-2 细胞模型证明了柴胡皂苷的a，d 能促进芍药苷在人体肠道内的吸收。朱永智等［52］则比较了单味白芍和白芍与柴胡的配伍，发现两药合煎可减少有害成分苯甲酸的煎出。中药柴胡皂苷和芍药苷能够有效改善抑郁类情绪，且副作用小［53-54］，而前期有关研究得出了柴胡皂苷和芍药苷作用均能改变GABAa 受体表达［55-56］。

2.2 西药治疗PMDD 的相关研究

临床治疗PMDD 的药物有很多，其中以氟西汀、氯硝西泮等最为常用。氟西汀可以选择性地对5-HT转运体起到抑制作用，阻断神经元突触前膜对5-HT 摄取，使脑内5-HT 功能提高，达到抗抑郁作用［57］。但是口服氟西汀治疗PMDD 的缺点是起效慢，作用时间长，副作用明显。氯硝西泮具有抗癫痫作用，可以加快氯离子内流，降低神经细胞的兴奋性，减轻患者的焦虑症状［58］。有研究发现氟西汀联合氯硝西泮后可以减少氟西汀的不良反应，快速控制患者的焦虑、情绪低沉等症状［59］。舍曲林通过增加突触间隙中5-HT 的浓度来治疗PMDD，但作用发挥速度较慢［60］。米氮平能够直接有效地阻断突触前肾上腺素α1、α2 受体，全面增强去甲肾上腺素能和5-HT 能效率，从而实现抗抑郁效果的发挥，米氮平做为一类新式抗抑郁药物。米氮平不但有着良好的抗抑郁成效，并且也能够全面改善患者临床症状，安全性强［61］。但这一药物同样效果发挥较慢［62］。度洛西汀可以对NE 和5-HT 双递质再摄取形成平衡、高效的抑制，且效果发挥非常迅速。对于疼痛减轻的作用机制是在下行痛觉通路中，通过脊髓的上行传导，将通往脑的疼痛信号阻断，实现躯体疼痛程度的减轻［63］。

3 小结

综上，柴胡配伍白芍治疗PMDD 肝气郁证在我国传统中医中应用广泛，含有柴胡、白芍二药的逍遥散、柴胡疏肝散等都是经典名方，如以有效治疗PMDD 肝气郁证为切入点，深入研究和开发柴胡配伍白芍的疗效机制，既可阐明中医肝主疏泄理论本质，揭示中医疏肝解郁治法机制，丰富中医肝脏象及肝主疏泄调畅情志的理论内涵，又可为PMDD 临床诊疗提供重要依据。且柴胡配伍白芍中的有效成分还有待进一步研究，这也为PMDD 肝气郁证新药研发提供了新思路。