营养代谢与肌少症的关系及研究进展

肌少症这一概念最初于1989年由Rosenberg提出,是一种与增龄相关,以骨骼肌质量、肌力和功能进行性下降为特征的综合征[1]。肌少症的患病率约为5%～70%,这取决于年龄、性别和不同的诊断标准[1-4]。肌少症的发生不仅会导致跌倒、骨折、失能、活动能力下降,还会增加病人的死亡风险和经济负担。导致肌少症发生的因素较多,除了共病、神经肌肉功能障碍、创伤、激素、炎症、体力活动下降、遗传因素外,营养不良也是导致肌少症发生的一个重要因素[5]。同样,肌少症也会引起食欲下降和营养摄入不足,从而进一步增加营养不良的风险。因此,肌少症和营养不良互为因果关系,两者可形成恶性循环。

目前国内外关于肌少症与营养代谢相关的研究较少。本文将对营养代谢和肌少症的关系进行综述,探讨营养代谢导致肌少症发生的机制,有助于分析营养不良对肌少症的影响,对今后早期干预肌少症、减少肌少症相关并发症具有重要临床意义。

1 蛋白质与肌少症

蛋白质是骨骼肌的重要组成部分,蛋白质摄入不足可引起肌肉蛋白的合成减少,导致骨骼肌质量和力量下降,因此蛋白质缺乏是导致肌少症的重要因素。19岁及以上的成年人每日蛋白质推荐摄入量为0.8 g/(kg·d),这是维持氮平衡所需的最低摄入量[6]。但目前相当一部分老年人未达到推荐摄入量。美国的一项调查表明,在50岁以上的人群中,约32%～41%的女性和22%～38%的男性每日蛋白质摄入量低于推荐摄入量[7]。摄入充足的蛋白质和适当的阻抗运动是减缓与增龄相关的骨骼肌质量和功能退化的两种重要方式。有研究发现,将膳食蛋白摄入量从推荐的0.8 g/(kg·d)增加至1.0～1.2 g/(kg·d),可以明显改善老年人的肌肉质量和骨骼肌功能[8]。Castaneda等[9]通过比较摄入蛋白质分别为0.45 g/(kg·d)和0.92 g/(kg·d)的2组老年女性,结果发现蛋白摄入量较少的病人肌肉质量和肌力显著下降。但过度摄入蛋白质也不会显著改善肌肉质量和肌肉功能,过度补充蛋白质对改善骨骼肌质量和肌力无显著效果[10]。老年人的肌肉质量和功能不仅与蛋白质摄入量有关,也与摄入蛋白质的种类相关。Lord等[11]在38例老年女性病人中研究蛋白种类与肌少症的关系,Logistic回归分析得出动物蛋白与肌少症有独立相关性。同样,Pannemans等[12]研究发现,动物蛋白比植物蛋白更能有效促进肌肉蛋白的合成,这是因为动物蛋白中含有骨骼肌蛋白合成代谢所必需的亮氨酸。因此,摄入含有必需氨基酸的动物蛋白能有效预防肌少症的发生。

有研究发现,氨基酸可以激活PI3K/AKT/mTOR信号通路,mTOR通过级联反应改变翻译调节因子p70s6k和4E-BP1的磷酸化状态,磷酸化的p70s6k和4E-BP1可启动翻译过程,从而促进肌细胞蛋白质的合成[13]。因此,氨基酸缺乏或通路组成蛋白受损将导致肌蛋白的合成减少。肌肉生长抑素是转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员,主要分布于骨骼肌,能通过改变细胞周期来抑制肌细胞的分化,还可以通过下调PI3K/AKT/mTOR通路来抑制肌肉蛋白的合成[14]。此外,肌肉生长抑素可以上调泛素-蛋白水解酶系统及自噬溶酶体,进而引起骨骼肌蛋白的降解[15]。当机体内氨基酸供应充足时,肌肉生长抑素的表达将受到抑制,从而导致肌肉蛋白质合成率大于肌肉蛋白降解率。综上可以看出,蛋白质摄入减少可以影响肌肉蛋白质的合成,进一步增加肌少症发生的风险。

2 维生素D与肌少症

维生素D缺乏在老年人中普遍存在,尤其是疗养院的老年人,这可能和饮食摄入较少、户外运动受限有关[16]。甚至在健康老年人中,维生素D的平均摄入量(3 mg/d)远远低于推荐摄入量10 mg/d。老年人维生素D缺乏常伴有肌无力、疼痛和步态不稳。近年来,维生素D被认为是与肌少症发生密切相关的一个重要因素。其相关机制在于维生素D受体(VDR)广泛分布于肌肉组织,活性维生素D可结合该受体，促进肌肉蛋白的合成。此外,维生素D还可以促进Ⅱ型肌纤维数量增多和体积增大,并且有研究发现,对卒中老年人每天补充1000 IU维生素D,2年后其Ⅱ型肌纤维的平均直径增加了2.5倍[17]。补充维生素D不仅可以增加肌肉力量,还可以减少老年人的跌倒风险。Pfeifer等[18]比较摄入维生素D联合钙剂和单独摄入钙剂的2组社区老年人,发现前者的肌肉力量有显著改善。但也有研究持不同的结论。Kenny等[19]研究发现,摄入钙剂联合维生素D和单独摄入钙剂的2组老年人之间肌肉力量没有显著差异。这些研究结果的差异可能与研究人群不同、维生素D缺乏程度不一致、维生素D使用剂量不同有关。

维生素D通过基因和非基因2种机制参与肌肉功能的调节。除Ⅱ型肌纤维外,维生素D还可以影响神经肌肉功能。肌肉组织中存在维生素D受体(VDR),如mRNA、钙结合蛋白、VDR抗体等,但随着年龄的增长,维生素D受体的数量会随之减少。Wang等[20]通过更特异的抗体检测VDR的分布,结果发现VDR不存在于骨骼肌细胞中。但即使该假设成立,维生素D仍可通过结合其他受体来调节肌肉功能,如神经肌肉或血清钙等。活性维生素D即1,25(OH)2D通过与VDR相结合,可激活环AMP或花生四烯酸,促进钙离子向肌浆网的转运,从而进一步触发肌肉收缩[21]。虽然维生素D在肌少症发生机制中的作用尚未明确,但总的来说,维生素D与肌肉的质量和功能密切相关,因此今后有必要进一步验证维生素D缺乏对肌少症的影响。

3 酸碱平衡与肌少症

目前有大量老年人长期食用肉类和谷类等酸性食物,加上对水果和蔬菜这一类碱性食物的摄入减少,可引起体内酸碱失衡。酸性环境可促进肌肉的分解代谢。此外,酸中毒可以影响维生素D与受体结合,同时维生素D羟基化受pH影响,只有在pH为7.4时羟化酶催化活性最高,低于或高于最适pH均会降低羟化酶的活性[22]。因此酸中毒不仅可以直接影响肌肉代谢,还可作用于维生素D,间接影响肌肉功能。有多项前瞻性研究发现,摄入较多碳酸氢盐可以减少尿氮排泄,从而减少肌肉的耗损[23-24]。其中一项研究表明,长期服用碳酸氢盐可显著改善老年绝经后妇女的下肢肌肉力量[23]。

肌肉消耗是肌肉组织对酸中毒的适应性反应。肌肉在酸性环境下分解释放出的氨基酸在肝脏中转化为谷氨酰胺,血液中的谷氨酰胺流经肾脏时,被肾小管细胞中的谷氨酰胺酶分解为谷氨酸和氨,氨结合质子形成铵离子随尿液排出,从而减轻酸中毒。目前关于酸中毒影响肌肉代谢的机制尚未明确,可能机制之一为酸中毒可引起肌细胞内蛋白质降解途径(泛素-蛋白酶体途径)上调以及合成途径(IRS-1/P13K/AKT信号传导通路)下调,导致肌肉蛋白分解率超过肌肉蛋白合成率,进而造成肌肉蛋白的丢失[25]。此外,Ballmer等[26]研究发现,酸中毒也可能通过抑制胰岛素样生长因子-1(IGF-1)来影响肌肉功能。从以上研究结果可以看出,酸中毒可促进肌少症的发生,但衰老相关的轻度代谢性酸中毒与肌少症之间的关系目前尚无定论。

4 n-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFA)与肌少症

n-3 PUFA主要包括:二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亚麻酸。n-3 PUFA作为反映饮食摄入情况的一项客观指标,具有抗炎和维持大脑神经功能发育的特性。但目前,老年人对n-3 PUFA的每日摄入量仍低于推荐摄入量[27]。少数横断面研究讨论了饮食摄入n-3 PUFA与肌肉功能之间的关系,但研究结果存在争议。一项对社区老年人进行n-3 PUFA干预的研究结果显示,6个月后研究对象的握力增加了2.3 kg,同时大腿肌肉体积增加了3.6%[28]。然而,在另一项为期3个月的干预性研究发现，补充 n-3 PUFA对身体成分、握力和步速没有显著影响[29]。以上研究结果的不一致,可能与研究人群背景、干预剂量和干预的持续时间不同有关。目前探索n-3 PUFA与肌少症相关性的研究较少,n-3 PUFA作用于肌少症的确切机制尚未研究透彻。有研究发现,补充n-3 PUFA可以使促炎细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平降低,使抗炎细胞因子IL-10水平升高,通过炎症因子间接作用于肌肉来影响肌肉功能。此外,n-3 PUFA也可能通过改善胰岛素敏感性来促进骨骼肌的合成代谢[30]。另外,也有研究发现,n-3 PUFA还可能通过激活mTOR-p70S6k信号通路或抑制线粒体活性氧的释放来增加肌肉蛋白的合成率,从而对肌少症产生影响[31-32]。因而补充n-3 PUFA在一定程度上可以预防健康老年人肌少症的发生。

5 微量元素与肌少症

铁、锌、硒是机体必需的微量元素,虽然人体每日对微量元素的需要量很少,但这些元素对维持和提高骨骼肌的结构和功能具有重要作用。硒缺乏会导致线粒体内氧化磷酸化功能障碍,从而影响骨骼肌的合成和功能。Chen等[33]通过对327例社区老年人研究发现,血液中硒缺乏与肌肉质量降低有显著关系。此外,还有研究发现与健康老年人相比,肌少症老年人的硒摄入量显著减少[34]。同样当老年人机体内铁和锌缺乏时,身体功能也随之下降。铁和锌有抗氧化应激的作用,而氧化应激可影响骨骼肌的质量和功能。有研究结果显示,氧化应激可导致肌肉萎缩和肌肉强度的降低[35-36]。因此,铁和锌可通过抗氧化应激从而减少肌少症的发生风险。目前关于微量元素与肌少症之间关系的研究多为观察性研究,其具体潜在机制仍不清楚,未来需要更多的干预性研究来进一步阐明。

6 总结

随着老龄化的到来,肌少症在老年人中的发病率日益增加。营养不良不仅是老年人常见的临床症状,也是肌少症的常见危险因素。目前,营养干预和运动是防治肌少症的2种主要方法。因此,早期识别老年营养不良,针对营养不良及时实施营养干预,能有效预防肌少症的发生。但目前关于营养与肌少症的研究仍处于起步阶段,进一步研究论证营养不良与肌少症的关系,明确营养不良在肌少症发生机制中的作用,针对发病机制制定有效的干预措施,对老年医学领域的发展有重要意义。