激素在肌少症发病中的作用

在不断扩大的老年人口中,改善身体机能和活动能力是当今医学的重中之重。肌少症是一组与增龄相关的进行性、以全身肌量减少和(或)肌强度下降或肌肉生理功能减退为特征的综合征[1]。肌少症可导致老年人跌倒、失能、生活质量降低等不良后果,增加老人住院率和医疗费用,增加死亡率。其发病机制暂不明确,目前认为是多因素共同作用的结果,潜在原因包括遗传因素、低水平的体力活动、蛋白质摄入减少和氧化应激增加、年龄相关的激素状态变化等。各种激素在整个生命周期中调节生长、发育和新陈代谢,由于激素分泌减少或组织反应性降低,激素活性可能随年龄而变化[2]。越来越多的证据表明,雄激素、生长激素、胰岛素、维生素D等的年龄相关性下降在肌少症的发病中起作用[3]。本文主要对目前认为与肌少症关系较密切的几种激素在其发病中的作用进行阐述,为进一步认识肌少症的发病机制提供思路。

1 雄激素

睾酮是参与肌少症发展最重要的激素,它可增加肌肉质量,激活卫星细胞,从而增强肌肉功能[4]。睾酮强大的肌营养作用首先在使用合成代谢类固醇的举重运动员群体中发现[5]。2016年的一项研究表明,接受雄激素剥夺治疗前列腺癌的男性表现出上半身肌肉力量和功能的下降[6]。

雄激素是主要的生理合成代谢类固醇激素,正常的睾酮水平是一系列发育和生物过程所必需的,包括维持肌肉质量。男性睾酮浓度每年随着年龄增长而下降1%,女性睾酮水平也从20岁开始迅速下降。目前,人们越来越关注睾酮在包括肌少症在内的肌肉疾病中的治疗作用。现已观察到,雄激素补充剂在临床上发挥促进肌肉力量和增加肌肉质量的合成代谢作用。对雄激素缺乏的男性补充睾酮与其瘦体质量增加以及全身和区域脂肪量减少相关。目前,选择性雄激素受体调节剂作为肌少症的可能治疗方法正在开发中。

骨骼肌是多核细胞或纤维的合胞体,其嵌入胶原蛋白基质中。如果肌肉细胞受损,沿着肌纤维存在的多能卫星细胞群会分化成缺乏肌原纤维的单个成肌细胞。这些成肌细胞能够彼此分裂和融合,并与现有的肌纤维形成含有肌原纤维和其他细胞器的多核肌管。肌卫星细胞是骨骼肌的干细胞,其在骨骼肌修复和再生中发挥关键作用。在人类骨骼肌中,卫星细胞含量在不同功能特性的肌肉之间以及不同身体活动水平和年龄的个体之间是不同的。卫星细胞周围环境的各种变化,包括机械作用和生长因子以及激素信号可能调节卫星细胞的激活和增殖。睾酮促进肌纤维肥大的机制之一是当肌核不能维持蛋白质合成的进一步增强时,激活卫星细胞和促进肌细胞增生[7]。

肌肉生长或萎缩与蛋白质合成和降解之间的正负平衡密切相关。由雄激素信号介导肌细胞合成蛋白质的重要信号通路可能是胰岛素样生长因子-1(IGF-1)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路。雄激素在肌细胞IGF-1的合成中具有重要作用[8],IGF-1与其受体结合后,通过活化磷脂酰肌醇三激酶(PI3K),使磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)向磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)转化,进而激活Akt,增强其下游mTOR活性,再通过4E-BP1和p70S6K的磷酸化而增加蛋白质的合成。此外,Akt通过叉头盒O(FOXO)家族中转录因子的磷酸化来抑制蛋白质降解。增强的收缩蛋白质合成是睾酮可以增加肌纤维大小的重要机制。睾酮不影响氨基酸向肌肉的转运,但增加骨骼肌细胞内氨基酸的再利用[9]。

睾酮对骨骼肌的作用被认为是通过在肌细胞和卫星细胞中表达的雄激素受体(AR)介导的。当雄激素与受体结合时,它会被激活,同时AR复合物易位到细胞核内的激素反应元件,后者与选择性基因的结合增加了转录率。卫星细胞表达AR,体外猪肌源性卫星细胞中AR的免疫学检测支持了睾酮对卫星细胞的作用[10],表明卫星细胞是睾酮作用的直接目标。 随后在人肌细胞中发现了类似的结果[11]。AR也在多能干细胞、成肌细胞和肌细胞中表达,是雄激素发挥效应的媒介。

雄激素在肌少症的年龄相关变化和肌肉细胞内信号传导途径的改变中的作用尚不十分清楚。 揭示雄激素和相关受体在增加蛋白质合成和骨骼肌质量中的作用,了解介导这些作用的分子机制可能有助于为患有肌少症的个体开发支持性甚至预防性治疗药物。

2 生长激素(GH)

GH是由191个氨基酸组成的单链肽,主要由垂体前叶产生和分泌,GH分泌以脉冲方式发生[12]。研究表明,机体GH循环水平随着年龄而下降,与年龄相关的血浆GH水平的降低在个体达到最终身高和身体成熟后很快开始,并且在随后的几十年生命中持续降低。在老年男性中,每日GH分泌量比年轻成人低5～20倍[13],表明GH分泌的减少可能是老年肌少症的一个重要原因。

衰老的表现之一是肥胖和肌肉质量逐渐减少,GH可减少肥胖并增加瘦体质量。Brioche等[14]对动物GH替代治疗的研究表明,GH不仅增加骨骼肌蛋白质合成,使骨骼肌肥大,而且降低了与年龄相关的氧化损伤和抗氧化酶的诱导。然而,GH治疗有各种各样的不良反应,包括关节疼痛、软组织水肿、腕管综合征等。GH替代疗法主要用于生长激素缺乏症(GHD)病人,GH治疗肌少症的有效性和不良反应有待进一步研究。

GH对肌肉生长和强度的作用主要是通过IGF-1介导的,即GH/IGF-1轴。研究认为,IGF-1可能是肌肉生长和修复最重要的介质[15]。骨骼肌表达的IGF-1至少有2种不同的剪接变体,即IGF-1Ea和机械生长因子(MGF),这2种肌肉衍生的IGF-1变体具有不同的作用,IGF-1Ea是蛋白质合成的有效刺激物,而MGF促进卫星细胞增殖。肌肉适应运动包括3个主要过程,首先是肌肉蛋白质增加,其导致肌纤维的扩张；其次是线粒体功能的增强；最后是肌卫星细胞的增殖,其提供必要的肌核以维持肌肉肥大。IGF-1直接参与其中2个过程的调节,因此,GH/IGF-1轴对骨骼肌质量增加和运动功能的维持具有重要作用,是身体组成的重要调节轴,GH水平随年龄的下降促进了肌少症发病。

3 胰岛素

近年来,国内外多项研究证实了肌少症的发生可能与胰岛素抵抗(IR)有关[16-17]。2型糖尿病(T2DM)病人四肢肌肉质量低于健康人,但其机制仍不清楚。肌少症被认为是糖尿病病人衰弱发展的中间环节。国内也有学者报道,T2DM与中国老年人肌少症的风险增加有关[18]。在T2DM病人中, IR与内源性胰岛素分泌不足相伴发生,目前认为IR是糖尿病病人更易患肌少症的主要原因。但也有研究表明,内源性胰岛素分泌减少是T2DM病人患肌少症的独立危险因素[19]。日本有学者报道了胰岛素治疗可以减缓T2DM病人肌少症的进展[20]。实际上,由于骨骼肌在胰岛素刺激的葡萄糖摄取中起的重要作用,肌少症可能是IR的一个危险因素。与年龄相关的肌肉质量下降,包括线粒体功能障碍和脂肪浸润的增加,也与骨骼肌炎症和随后的IR有关。所以肌少症和IR可能是互为因果的两个病理过程,他们往往同时存在,似乎是相互促进的关系。

胰岛素通过增加葡萄糖和氨基酸向骨骼肌纤维的转运来发挥合成代谢作用,从而增加蛋白质合成，降低蛋白质降解[21]。胰岛素也能够和IGF-1一样,通过PI3K/Akt和mTOR信号通路影响肌肉代谢[22],其中PI3K途径的激活对肌肉大小和代谢具有双重正面影响。随着年龄的增长,外周葡萄糖利用率降低。有研究在正常肌肉质量的老年人中也发现,其对胰岛素的合成代谢作用具有抗性[23],因此,提出了与年龄相关的“合成代谢抗性”的概念来描述由于于营养物或胰岛素减少而导致的肌肉蛋白质合成的减少[24。与糖尿病相关的肌肉质量、力量和功能的下降会导致肌少症、衰弱,最终导致跌倒、残疾、死亡。因此,早期发现老年糖尿病病人的肌少症和衰弱应该成为常规的临床实践,以预防或尽早干预衰弱的老年人。

4 维生素D

早在1952年,已经发现维生素D会影响血清钙,是神经肌肉功能所必需的。一般认为,维生素D通过甲状旁腺激素的负反馈是骨代谢和钙磷稳态的关键调节剂。过去十余年中,越来越多的研究报道了维生素D在肌少症中的作用,维生素D可影响肌肉力量、肌肉大小和神经肌肉功能[25-26]。随着年龄的增长,循环维生素D水平下降,肌肉质量的减少,导致老年人虚弱和频繁跌倒。一项荟萃分析表明,与非衰弱的个体相比,衰弱的老人患维生素D缺乏的风险更高[27]。

维生素D受体(VDR)在包括肌肉在内的各种组织中普遍存在,维生素D与VDR结合后,通过增强钙内流、成肌细胞分化和肌肉胰岛素敏感性促进肌肉收缩[28]。2017年的一篇荟萃分析,纳入17项横断面研究和5项纵向研究(n=544 100),结果表明成年人中25羟维生素D浓度与步行速度呈显著正相关[29]。但较高的血清维生素D水平不会带来进一步的益处,甚至与跌倒风险增加有关[30]。

5 雌激素

雌激素对肌少症发病的影响尚无定论。研究表明,雌激素水平与瘦体质量和肌肉质量、肌肉强度之间呈正相关[31-32]。也有研究显示,65岁及以上女性的雌激素水平与肌肉质量无关[33]。一项荟萃分析表明,雌激素治疗(HT)对绝经后妇女的肌力有一定的改善作用,接受HT的女性的肌力增加了约5%[34]。雌激素水平降低可能对肌肉质量和力量产生负面影响的机制尚不清楚,研究表明雌二醇可诱导成肌细胞中的Akt磷酸化[35],调节卫星细胞活化[36],雌激素水平降低还可能与炎性因子如干扰素(INF)-α和白细胞介素(IL)-6的增加有关[37],这些途径可能与肌少症的发生有关。雌激素还是一种抗氧化剂和肌纤维膜稳定剂,它可以保护骨骼肌的收缩性能并防止肌肉损伤[38]。

6 甲状腺激素(TH)

TH对生长、发育和保持代谢平衡有重要作用,其血清水平由下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴控制,营养状况、疾病和衰老可以改变HPT轴的设定点,导致甲状腺的TH合成变化。研究表明,血清TH浓度随着衰老而降低[39]。TH通过刺激肌纤维生长,增加三磷酸腺苷酶活性,提高肌浆网摄取钙离子能力等途径,发挥维持骨骼肌功能的作用。最近国内一项纳入94例甲状腺功能正常老年人的研究发现,正常范围内较高的游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)浓度与老年人肌肉质量和肌肉功能呈正相关,与游离甲状腺素(FT4)关系不显著[40]。另一项研究表明,与甲状腺功能正常的对照组相比,老年亚临床甲状腺功能减退症病人的肌肉横截面积较小[41]。衰老过程中的TH改变与肌少症之间可能存在因果关系,但还需要更多的研究来了解这种关联的分子和生理机制。

7 总结

总之,与年龄相关的内分泌系统老化及激素水平的变化在肌少症发病中起重要作用。我们需要更多的研究,了解相关激素影响肌肉生理学的信号传导通路和分子机制,以期开发效价比高、不良反应低的制剂,延缓老年肌少症的发展,提高老年人生活质量。