原位肝移植术后胆道梗阻的治疗进展

陈相如，杨芳，蔡秋程，刘建勇，江艺，（.福建医科大学福总临床医学院，福建 福州 35005；.解放军福州总医院肝胆外科，福建 福州 35005）

自1963年Starzl成功实施首例肝移植手术以来，肝移植就成为急慢性终末期肝病的标准治疗手段，并得到了肝移植界的广泛认同。胆道并发症是肝移植最常见的并发症之一［1］。随着对肝移植术后胆道并发症的进一步认识及器官获取、移植技术和新型免疫抑制剂的改进，胆道并发症的发生率已大大降低，但仍为5%～34%［2-4］，而且处理棘手，需要长期反复的住院治疗，不仅增加患者经济和精神上的负担，而且直接影响患者的生存质量及移植物的存活率。肝移植术后胆道并发症是指具有临床表现、影像学依据，且需要进行手术或介入性治疗的胆道梗阻、胆瘘、胆道出血等一系列临床胆道综合征。而其中胆道梗阻包括胆道狭窄、胆管结石、胆泥和胆道铸型综合征等。

1 胆道梗阻的类型

1.1 胆道狭窄：胆道狭窄是肝移植术后最常见的胆道并发症之一。根据狭窄的部位，可分为胆管吻合口狭窄（anastomotic biliary strictures，AS）和非吻合口狭窄（nonanastomotic biliary strictures，NAS），二者病理机制、危险因素及治疗方面均有明显差异。AS局限于吻合口呈短节段的狭窄，大多数发生于肝移植后12个月内，是胆管吻合口组织纤维化愈合的结果，主要是由于手术操作不当和局部血液供应不足引起［3，5-6］。NAS位于吻合口近端至少5 mm以上，表现为特征性的肝内外胆管多发性狭窄，常反复形成胆泥。研究表明，NAS常与肝动脉血栓形成（hepaic artery thrombosis，HAT）、延长的热/冷缺血时间、再灌注损伤等缺血事件相关［7-9］。此外，慢性阻塞性排斥反应诱导的损伤和消化道致病菌群的增加，也是肝移植后出现非吻合口狭窄的因素［10］。因此,非吻合口狭窄治疗难度比吻合口狭窄更高。

1.2 胆管结石和胆泥：研究表明，胆管结石、胆泥的发生率为5%～10%，其发病原因仍然不是十分清楚［11］。肝移植术后发生胆管结石及其发病原因与临床所见的胆石症的结石均有明显的不同，可能是由缺血/再灌注损伤、胆道系统的血液供应不足、胆道冲洗不足、胆道狭窄、慢性排斥反应、反复发作的胆管炎等引起，其中胆道狭窄是最常见的病因，常和胆管结石同时存在。由于这些复杂的病因及发病机制，胆管结石被认为是难以治疗的一种并发症［12］。

1.3 胆道铸型综合征（biliary cast syndmme，BCS）：BCS是原位肝移植术后充填于肝内外胆管的坏死物质形成胆管树样的铸型。BCS的致病因素主要包括肝动脉栓塞、胆道梗阻、胆道缺血性损伤、急性排斥反应诱导的损伤及新肝胆汁分泌失调等，其发生率为3%～18%［13］。其病理变化特点是胆道上皮的破坏、脱落，胆管壁胶原纤维组织增生和胆管腔内铸型物形成。此外，由于BCS是肝移植术后罕见的并发症，其病因、发病机制复杂，因此治疗BCS非常困难，主要手段包括纤维胆道镜、经内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、经皮肝胆管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）和再次肝移植等［14］。

2 原位肝移植术后胆道梗阻的治疗

目前肝移植后胆道梗阻的治疗方式主要包括内镜治疗、磁压榨吻合术、经皮经肝胆道镜技术、经皮介入以及手术治疗，其中，内镜治疗是目前首选的治疗方式［2，15-16］。下面，本文将对上述临床中存在的各治疗方式及最新的研究进展进行简要论述。

2.1 内镜治疗

2.1.1 胆管塑料支架：肝移植术后胆管狭窄的发生率为27%～34%［4，17］。对于良性的、非复杂性的胆管狭窄，尽早采取内镜治疗效果更佳［2］，ERCP是目前首选的治疗方式。回顾性研究表明，内镜下行球囊扩张联合放置多个塑料支架治疗胆管狭窄，其治疗成功率为80%～100%，复发率为0%～37%，并发症发生率为14%［18-20］。此外，为了进一步提高塑料支架的疗效，又有学者提出采用分次逐渐增加支架数量的治疗方式，该治疗方案的疗效较好，在Poley等［21］的一项回顾性研究中，纳入35例肝移植术后发生胆管狭窄患者，其中31例接受了该方案治疗，治疗后平均随访期为28个月，25例病情缓解，6例行胆肠吻合和放置金属支架治疗。另一项研究中，纳入77例胆管吻合口狭窄患者，其中45例行渐次增加的支架数目治疗，32例行多次球囊扩张联合多个塑料支架治疗，共有3例于治疗后出现复发，两组治疗成功率分别为96.9%和95.6%。文章作者认为渐次增加支架数量在治疗胆管狭窄方面有明显疗效［22］。

尽管采用球囊扩张联合多个塑料支架的方法有治愈的可能，但放置塑料支架本身存在一定的并发症，如胆道塑料支架易发生堵塞，需要多次球囊扩张及内镜介入，进而增加了胰腺炎、胆管炎的发生率，影响患者的生活质量，因此应综合考虑以确定治疗方案。患者的年龄、症状、身体状况、经济情况、狭窄部位等，都应作为考虑因素。有些小样本量回顾性研究试图探讨放置支架数目与狭窄解决率的关系，这些研究的结果提示两者呈正相关。但由于样本量较小，追踪时间总体较短，因此尚不能根据这些结果得出明确的结论［23］。

2.1.2 胆道金属支架：近年来，自膨胀式金属支架逐渐被应用于胆管梗阻的治疗，临床中常用的金属支架包括全覆膜自膨胀式金属支架（fully covered self-expandable metallic stents，FC-SEMS）、部分覆膜自膨胀式金属支架（portion covered self-expandable metallic stents，PC-SEMS）、无覆膜自膨胀式金属支架（self-expandable metallic stents，SEMS）等，其中FC-SEMS应用最为广泛。FC-SEMS置入前无需使用球囊扩张梗阻部位，置入体内的支架受热后逐渐弹开，对梗阻部位及胆管壁会产生持续性张力，减少因扩张梗阻部位而导致的黏膜撕裂和出血等并发症。此外，FC-SEMS表面双层生物膜与金属丝紧密相连，避免了胆汁及反流的肠液对胆管黏膜的损伤和刺激，促进胆汁及反流食糜的排泄。因此，相对于胆道塑料支架，FC-SEMS具有更长的维持支架通畅期，较少的内镜介入次数，这些特点更利于FC-SENS的规划和进行［24-26］。

目前FC-SEMS一般用于顽固性的胆道梗阻或塑料支架治疗失败的患者。Tarantino等［27］一项回顾性研究中，共纳入54例胆道狭窄的患者，其中72%的患者之前接受过塑料支架的治疗，另外18%首次采用FC-SEMS治疗。FC-SEMS治疗后，狭窄解决率分别为71.8%和53.3%，复发率为14.3%和25%，作者总结认为FC-SEMS在治疗顽固性胆道狭窄有一定的作用，尤适于塑料支架治疗失败后的患者。Tarantino等［28］的另一项研究，共纳入70例顽固性胆道梗阻患者，这些患者均进行了前期治疗（置入塑料支架）后出现复发，所有患者均接受FC-SEMS治疗，结果显示，有61%的患者胆道梗阻治疗成功，有39%的患者胆道并发症复发，作者提出FC-SEMS在治疗难治性、复发性胆道梗阻的疗效较好，但与放置塑料支架相比缺乏长期的优势。

明确FC-SEMS在胆道梗阻治疗中的作用对指导临床具有一定的意义。Arthur等［29］将64例胆道狭窄患者分为两组，每组32个，其中一组接受FC-SEMS治疗，另一组接受多个塑料支架治疗，平均随访时间为34.6个月，结果，第一组患者的治疗成功率为83.3%，第二组患者的治疗成功率为96.5%。作者认为尽管采用FC-SERM治疗方法可减少内镜介入次数，但在费用方面影响较大，需要全面评估这种治疗方法。为了进一步提高金属支架的疗效，又有学者提出了一项新颖的导管内全覆膜自膨式金属支架（intra-ductal fully covered selfexpanding metal stent，ID-FCSEMS）的概念。该支架具有一定的柔韧性、可扩展性，支架中间和两端的直径不同，易于内窥镜取出，适用于难治性、复杂性胆道梗阻治疗。在Aepli等［30］一项研究中，纳入31例胆管狭窄的患者，有26%的患者之前接受过多支架的治疗，ID-FCSEMS治疗1年后，狭窄解决率为100%，复发率为24.1%，ID-FCSEMS相关的并发症的发生率仅为6.5%，主要为轻中度的胆管炎，作者总结认为ID-FCSEMS是一项有效而安全的治疗方式，在治疗难治性胆道梗阻时，具有更高的临床成功率，较低的并发症和复发率。

2.2 磁压榨吻合术（magnetic compression anastomosis，MCA）：MCA是在ERCP联合经皮经肝胆道引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）的条件下，利用极性相反的一对磁体相互吸引产生持续稳定的机械力，使磁体间的组织发生缺血坏死，同时，周围的组织重新愈合并连接，最终实现空腔脏器吻合的一种无缝线吻合技术［31-32］。MCA具有吻合口内无异物残留、实现吻合口是从浆膜到黏膜按顺序逐层精准愈合、磁性压榨吻合器的压榨力具有大小可调和创伤小等优点。临床中，MCA主要用于血管和各种消化道吻合等治疗［33-34］。也有一些研究试图探究其治疗胆道梗阻的效果。最近的一项研究中纳入了22例胆道狭窄的患者，均接受了MCA治疗，在平均随访12个月后，其中仅有1例再次出现胆道狭窄，21例显示出明显的疗效［35］。在Sung等［36］一项回顾性研究中，纳入7例难治性良性胆道狭窄的患者，所有患者均首次接受MCA治疗，结果显示，有5例胆道狭窄成功解决，2例病情无缓解。Sung等［37］的最近一项研究中，纳入39例完全性胆道梗阻的患者，给予以MCA治疗。在治疗后，其中有35例表明具有一定的疗效，其中33例梗阻成功解决，1例梗阻复发。作者认为对于一些利用传统内镜无法有效治疗的胆道梗阻或胆肠吻合口狭窄的患者，MCA技术具有较理想的治疗效果。

2.3 经皮经肝胆道镜技术（percutaneous transhepatic cholangioscopy，PTCS）：PTCS是利用经皮经肝胆管穿刺引流窦道，然后通过窦道进行胆道镜诊治。其为胆道镜诊治胆道疾病提供了除T管窦道外的另一种窦道建立方式。PTCS具有易弯曲、可直视、创伤小、可反复多次治疗等优点。通过胆道镜技术观察胆道内情况，借助其优点，可针对不同情况，采取相应措施。近年来，PTCS在胆道系统结石、肝内胆管狭窄、胆管癌的治疗上取得了突破性进展，其最常见的用途是处理胆管结石，尤其在处理肝内胆管结石方面具有独特的优势［38］。目前PTCS在肝移植术后胆管梗阻的治疗仍处于早期研究阶段，目前已发表的相关研究多是小样本单中心研究，尚无明确可信证据显示这种治疗方法在肝移植术后胆道梗阻的治疗中有明显的优势，且胆道镜诊治易引起胆道出血、胆道感染、窦道损伤等并发症。一般对于不能耐受ERCP或手术治疗的胆管结石、胆管狭窄等胆道梗阻患者，可以选择PTCS行胆道镜下取石及其他治疗。据Nam等［39］2016年报道，共有15例患者接受了PTCS治疗，结果显示11例胆道梗阻治疗成功，2例需要再次行手术治疗。文章作者总结认为应把握好胆道镜临床应用的适应证、术前评估、围术期处理。

2.4 经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）：PTCD能有效显示胆道吻合口处解剖状态从而了解胆管的情况，临床中最常用于内镜治疗不理想和施行ROUX-en-Y肝空肠吻合术后胆道梗阻的患者。在Hung等［40］一项回顾性研究中，纳入18例胆道梗阻患者，有8例接受PTCD治疗，其中6例治疗后病情缓解，10例接受ERCP治疗，其中6例治疗后梗阻未缓解，最后接受PTCD治疗。作者认为PTCD是一种侵入性治疗方法，而且术后容易出现出血、胆瘘等并发症，目前已成为二线治疗选择，所以在ERCP治疗效果不理想时，可以考虑接受PTCD治疗。

2.5 外科手术治疗：首先应该明确的是，手术方式包括简单胆管修复、肝胆管空肠吻合术及再次移植。目前内镜治疗已逐渐取代外科手术成为肝移植术后胆道梗阻的标准治疗方案，一般对采取非手术治疗但效果不理想的胆管梗阻患者才予以考虑。尤其对于重度的胆管梗阻导致移植物失功能者，二次移植是唯一可取的治疗措施［41］。

3 小 结

目前内镜治疗仍然是原位肝移植术后胆道梗阻的主要治疗方式。但对于复发性、难治性及内镜治疗疗效不佳的患者，手术及PTCD作为一种补充，具有重要的临床意义。就目前来看，对于治疗方式的选择，尚无确切的定论。其中一个重要的原因是我们目前对原位肝移植术后胆道梗阻发病机制的认识尚不够深入，还不能有针对性地研究出相关的治疗方案。我们希望以后这方面的研究能有突破性的成果，从而使胆道梗阻患者获得更好的治疗，进而达到最佳治疗效果。