肝移植围术期的预防性抗菌药物应用

孙雁，于立新，刘懿禾（天津市第一中心医院器官移植监护室，天津 300192）

肝移植是对终末期肝病患者的最终挽救手段。成人和儿童肝移植的1 年存活率均在80%以上。然而，感染仍然是肝移植术后的常见并发症和主要死亡原因之一。移植3 个月内感染发生率为31%～83%，占死亡原因的4%～53%［1-2］。本文所阐述的外科手术预防用药主要是针对手术部位感染（surgical site infection，SSI）。手术部位感染包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙（肝脏、胆道系统、腹腔、胃肠道）感染，不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染［3］。在几个关于移植后30 d 内SSI 的队列和对照研究中，使用了抗菌药物预防的患者SSI的发生率为4%～48%［4-6］。浅表部位的SSI 最为常见于术后2 ～3 周内，而脏器和腔隙以及深部感染则多见于术后3 ～4 周。

1 SSI 发生的危险因素

手术时间的延长与术后感染的风险呈正相关。手术时间超过8 h是术后早期感染的重要危险因素，涉及的感染包括SSI、腹腔内感染和胆道、呼吸道感染。感染的其他危险因素还包括既往实体器官移植手术史、肝胆系统手术史、吻合口瘘、移植前 3 个月内抗菌药物的应用、严重肝功能不全（Child B 或C 级）、肥胖、糖尿病等。而大量输血（超过4个单位红细胞）、胃肠道损伤造成的细菌污染腹腔、手术切口方法则是与手术过程相关的危险因素［7］。

2 病原体

来自肠腔和皮肤的正常菌群是造成早期SSI 和腹腔感染的主要病原体。需氧革兰阴性杆菌在SSI和腹腔内感染中占致病菌的65%，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、枸橼酸杆菌。肠球菌占SSI 和腹腔内感染致病菌的20%～46%。其次是金黄色葡萄球菌〔耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA） 最多见〕和凝固性阴性葡萄球菌。念珠菌属也可能导致早期或晚期的术后感染。目前对耐药菌的关注日益增多，与移植密切相关的是多重耐药的耐碳青霉烯类肠杆菌、鲍曼不动杆菌、艰难梭菌等。

3 肝移植手术预防性应用抗菌药物的指征

肝移植围术期是否需要预防性应用抗菌药物，取决于切口类别。手术切口分为四类：Ⅰ类切口 （清洁手术），Ⅱ类切口（清洁-污染手术），Ⅲ类切口（污染手术），Ⅳ类切口（污秽-感染手术）［8］。

肝移植手术切口在Ⅱ类～Ⅳ类之间。一般术前病情稳定、无明显感染征象且未曾经历腹部手术的患者，其手术切口多属于Ⅱ类，但部分患者由于术前多次开腹手术史，术中肝脏与腹腔脏器尤其是胃肠道可能存在明显粘连，分离解剖困难可能造成胃肠道损伤甚至穿孔，部分肝病终末期患者术前即存在自发性腹膜炎、肝脓肿、胆道感染，极少数患者由于术前存在基础心脏疾病，术中失血量大、循环不稳定、内环境紊乱，术中可能出现恶性心律失常甚至心跳骤停，需要心脏按压等紧急复苏抢救，上述情况手术切口属于Ⅲ～Ⅳ类。因此，肝移植手术均需要预防性应用抗菌药物。

4 肝移植手术预防性抗菌药物的选择

肝移植围术期抗菌药物的选择，应遵循外科手术的一般原则。首先，抗菌药物的选择应根据手术切口类别、可能的污染菌种类及其对抗菌药物敏感性、药物能否在手术部位达到有效浓度等综合考 虑［9-11］。应尽量选择单一抗菌药物预防用药，避免不必要的联合使用。尤其不应随意选用广谱抗菌药物作为围术期预防用药。对于肝胆系统及胰腺、胃肠手术，切口多为Ⅱ-Ⅲ类，致病病原体通常为革兰阴性杆菌和厌氧菌，推荐用药为第一、二代头孢菌素或头孢曲松±甲硝唑［3］。

美国外科围术期预防用药临床指南指出，肝移植手术相关的预防性抗菌药物首先应用于最常见的早期感染的病原体（即需氧革兰阴性杆菌、葡萄球菌和肠球菌）［7，12］。传统的预防方案由第三代头孢菌素（通常为头孢噻肟，因为它的抗葡萄球菌活性）加上氨苄西林组成［13-15］。用药方案的报道包括头孢西丁和氨苄西林/舒巴坦，头孢噻肟和氨苄西林/舒巴坦和庆大霉素，头孢呋辛和甲硝唑，头孢曲松钠和甲硝唑，头孢噻肟和甲硝唑，头孢曲松和氨苄西林，单独使用头孢噻肟，头孢噻肟和妥布霉素， 单独使用头孢西丁，单独使用头孢唑林，阿莫西林/克拉维酸钾和庆大霉素，糖肽类和抗假单胞菌青霉素，喹诺酮类药物和阿莫西林/克拉维甲酸或糖肽类，万古霉素和氨曲南，哌拉西林/ 他唑巴坦钠等。内酰胺酶过敏患者的替代预防方案包括头孢呋辛和甲硝唑，克林霉素和庆大霉素或氨曲南，环丙沙星和甲硝唑，万古霉素或环丙沙星。由于耐药风险，不推荐使用万古霉素预防术后早期的感染，万古霉素一般用于MRSA 或耐甲氧西林表皮葡萄球菌（methicillin resistant staphylococus epidermidis，MRSE）感染多发的中心。无随机对照研究比较这些预防性方案的有效性。如果已知患者定植了MRSA、耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant enterococci，VRE）或耐药的革兰阴性菌，预防措施应针对这些病原体。

念珠菌感染在肝移植术后的患者中很常见， 常被认为是器官/腔隙SSI 的病原体。因此，应用抗真菌药物预防围术期感染已经非常普遍。在一般情况下，侵袭性念珠菌病的风险很低，针对念珠菌感染，三唑类（氟康唑、伏立康唑等）和棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净）均具有良好的药效。 研究发现，在接受抗真菌预防治疗的患者中，真菌感染和与真菌感染相关的死亡风险降低，但总体病死率并没有降低。普遍的抗真菌预防可能没有必要。预防措施一般只针对以下两种或两种以上风险因素的患者： 再次肝移植、移植术后再次开腹手术、 肾功能衰竭、胆总管空肠吻合术、已知的念珠菌定植、移植过程中输入超过40 单位的血液制品［16-19］。

5 给药方案

5.1 给药方法：给药途径为静脉输注，静脉输注应在皮肤、黏膜切开前0.5～1 h内或麻醉开始时给药，在输注完毕后开始手术，保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程。手术时间超过3 h 或超过所用药物半衰期的2 倍以上，或成人出血量超过 1500 ml， 术中应追加一次用药［3］。肝移植手术过程中至少追加一次抗菌药物。

5.2 持续时间：关于肝移植抗菌药物预防性应用的最佳时间，目前还没有确切结论。根据外科手术抗菌药物预防用药的一般原则，清洁-污染手术和污染手术的预防用药时间为24 h，污染手术必要时延长至48 h。研究证明，预防用药时间超过48 h， 并不能进一步提高预防效果，而且耐药菌感染机会 增加［20-22］。

国外大多数的肝移植中心将预防时间限制在72、48、36、24 h，并且发现不同的预防持续时间在早期感染率方面没有明显的差异。一项前瞻性、非随机、对照的研究发现，患者接受头孢噻肟和氨苄西林作为预防方案，短期预防组治疗2 ～ 3 d 与长期预防组治疗5 ～7 d 相比，肝移植术后3 个月内细菌感染率无显著性差异。值得注意的是，在长 期预防组的11 例患者中有5 例在粪便中检出艰难梭菌毒素B 且并发肠炎，短期预防组中未发现。最近的两篇综述文章指出，抗菌药物预防的时间应少于3 d。国内的多数肝移植中心将预防用药时间延长至5 d 或7 d 甚至更长，但是缺乏相应的随机对照试验评估延长预防用药时间的有效性，以及延长抗菌药物应用时间与多重耐药菌感染的相关 性［23-25］。目前关于儿童肝移植患者抗菌药物预防的研究资料较少。据报道关于头孢噻肟联合氨苄西林用于儿童活体肝移植，这种疗法似乎取得了很好的疗效。一项小型回顾性单中心队列研究报道儿童接受肝、心、小肠或肺移植，预防应用哌拉西林/他唑巴坦，手术切口前开始，术后持续48 h，每日120 ～150 mg/kg，效果良好，浅表SSI 率为8%，无深部SSI［26-27］。

6 抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中的应用

6.1 肝肾功能减退患者抗菌药物的应用：肝肾功能减退时，抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑以下几种情况：① 药物主要经肝脏清除或代谢，肝功 能减退时清除减少，可导致毒性反应，应避免使用，常见药物有两性霉素B、磺胺、利福平、氯霉素、红霉素酯化物等。② 药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应，应慎用或减量应用，这一类药物包含有大部分临床常用的抗菌药物，如广谱青霉素类、三代头孢菌素、喹诺 酮类、三唑类以及棘白菌素类抗真菌药物、替加环素、红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、克林霉素、林可霉素等。③ 药物主要由肾脏排泄，肝功 能减退者不需调整剂量，氨基糖苷类、糖肽类抗菌药物等属此类。无肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，可按照肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准） 调整给药方案。肾毒 性抗菌药物如必须使用，应进行血药浓度监测， 如万古霉素、替考拉宁、多黏菌素B、多黏菌素E、两性霉素B 等。接受肾脏替代治疗患者应根据腹膜透析、血液透析和血液滤过对药物的清除情况调整给药方案［28-29］。④ 药物同时经肝、肾两途径清除，肝功能或肾功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，使用此类药物时需减量应用。青霉素类、头孢菌素类等均属此种情况。

6.2 老年患者抗菌药物的应用：老年人应用抗菌药物时需注意以下事项：① 老年人肾功能呈生理性减退，按一般常用量接受主要经肾排出的抗菌药物时，即可导致药物在体内积蓄，易发生药物不良反应。因此，老年患者可按轻度肾功能减退减量给药。青霉素类、头孢菌素类即属此类情况。② 老年患者可首选青霉素类、头孢菌素类等毒性低并具杀菌作用的药物，氨基糖苷类具有肾、耳毒性，应尽可能避免应用。万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等药物应慎用，应用时需进行血药浓度监测。

6.3 儿童患者抗菌药物的应用：① 儿童肝、肾均未发育成熟，应避免应用肝肾毒性大的抗菌药物。氨基糖苷类、糖肽类具有肾、耳毒性，应尽可能避免应用，仅在有明确指征时方可选用。四环素类可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于 8 岁以下小儿。喹诺酮类对骨骼发育可能产生不良影响，应避免用于 18 岁以下未成年人。磺胺类药和呋喃类药可导致脑性核黄疸及溶血性贫血，应尽量避免应用。② 儿童的生长发育较快，抗菌药物的给药剂量应随着日龄、体重、肝肾功能的变化及时调整。

7 供体相关感染的预防

随着公民逝世后器官捐献供体的增多，供体相关感染也逐渐受到关注。供体相关感染性疾病指明确证据证明至少一个受体患与供者相同的感染性疾病。供体来源感染在移植术后的发生率很低 （有报道称其发生率＜0.2%）。一部分供体来源的感染是可以预料的，如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒等，可以提前治疗或预防。但是，对于一些常规筛查方法难以发现的病原体，如锥虫病、结核分枝杆菌、狂犬病毒、西尼罗病毒等，甚至在供体捐献前也难以确定，无法预防和治疗［30-31］。

7.1 供者风险评估：器官捐献前，要对供者的医疗史、社会史进行全面回顾，进行感染危险分层。目前有美国和欧洲两个系统对供者进行感染风险分层。这两个体系均建议，如果供者有明确的风险，受者应签署知情同意书。除此之外，要通过培养和其他检测方法（如血清学和核酸检测）对供者进行详细筛查。病毒感染后，血清学中最先检测到的是病毒而不是针对病毒的抗体，称之为血清学窗口期。在窗口期内的血清学检测可能呈阴性而导致感染漏诊。通过核酸检测，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的窗口期可缩短至 7 d，乙肝表面抗原的窗口期为20 d，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的窗口期为7 d。然而一些病原体应用常规方法难以筛查，而且某些培养和检测结果回报的周期可能比较长（如分枝杆菌培养通常需要8 周），器官获取和移植中心应该了解这些情况，追踪结果并作出相应记录，及时调整受者的治疗方案。接受高危供者器官的受者在移植前应该被告知上述发现，在移植后也应检查有无这些感染。

7.2 接受高危供体的受者感染预防的一般原则：如果获取器官时供者有活动性或潜伏性感染，供体是否应用，取决于受者移植的紧迫性，是否有其他替代器官和受者意愿、是否有有效的抗菌方案。一般来说，伴有任何活动性细菌或真菌感染的供者都应马上治疗，移植前最好能够治愈。如果是非菌血症性局部感染，如果感染累及移植物，需要对接受者进行治疗，除此之外受者不用针对性治疗。

7.3 特殊情况：① 菌血症供者。在获取器官时，大约5%的器官捐献者有菌血症。这些细菌通常对围术期抗菌药物不敏感，发生感染后可能造成移植物丢失、患病率及病死率升高。受者感染的风险与细菌种类有关。一般来说，革兰阳性菌的感染风险和毒性小于革兰阴性杆菌，而多重耐药菌的感染风险尤其高，特别是多重耐药革兰阴性杆菌。多重耐药革兰阴性杆菌何时可以安全使用需要进一步明确。一般来说，建议菌血症感染的供者接受至少24 ～48 h 的抗菌药物治疗，具有良好的效 果（白细胞计数、血流动力学改善、退热）后方可使用。受者也应接受针对性抗菌药物治疗7 ～14 d。 ② 脑膜炎和脑炎供者。大量数据认为患细菌性脑膜炎的供者可以安全用于器官捐献。伴有脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌引起的脑膜炎供者，供者进行24 ～48 h 的抗菌药物治疗，最好有临床改善的证据，肝脏可以进行移植。对于李斯特菌这样的高毒性细菌，很多移植中心认为是移植的禁忌。脑炎伴有不明原因发热，要注意是否合并狂犬病、寄生虫、淋巴瘤、白血病，死于脑炎的供者器官应该避免应用，除了诊断明确的细菌性脑膜炎以及仅局限于中枢神经系统的福氏耐格里阿米巴脑膜炎。③ 梅毒供者。所有供者均需进行梅毒潜在感染的检测，包括快速血浆反应素试验（rapid plasma reagin test，RPR）和性病研究实验室试验（venereal disease research laboratory test，VDRL）。梅毒不是器官捐献的禁忌，因为通过器官移植传播的梅毒很罕见。但是所有接受梅毒供体的受者均应接受1 ～3 周的预防性治疗，每周2400 万单位的苄星青霉素G。④ 肺结核 （pulmonary tuberculosis，TB）供者。任何供体体内的活动性肺结核都是器官移植的禁忌。供体传播的TB 占移植后结核发病率的4%。可以进行结核菌素试验或是TB 特异性γ-干扰素释放试验，阳性结果需结合患者的胸片以及痰液、尿液等培养结果综合评估。⑤ 供体切取过程中疑似感染的处理。供体在切取、灌注、保存、转移过程中可能遭到细菌或真菌的污染，对于可能在血管吻合处的系统感染和真菌性动脉瘤的形成而言，这是一种感染风险因素。但是由于这些过程比较复杂且影响因素颇多，是否会造成移植物的感染，是否需要对受者进行相关预防，目前缺乏可靠研究。

7.4 移植后疑似供体来源感染的评估：移植术后早期伴有不明原因发热、白细胞增多、精神状态改变等症状，均应除外供体来源感染，应调查供者的血清学检测和培养结果。如果考虑是供体来源的，受者应接受针对病原体的抗菌药物治疗，并尽早报告以提醒接受同一供者器官的受者进行评估及采取措施降低感染风险。

8 预防性抗菌药物治疗的有效性评估

尽管肝移植手术有较高的感染率，还是没有关于抗菌药物预防应用的理想方案。在评估预防方案的有效性方面，首先要区分早期感染（发生于手术后14 ～30 d）和迟发感染（发生在术后30 d以上）。术后早期感染通常与胆道、血管和腹部手术本身有关，也是抗菌药物可预防最重要的方面。尽管有抗菌药物预防措施，这些感染的发生率为10%～55%不等，很难评估预防方案在减少感染率方面的有效性，因为预防性抗菌药物治疗已经在复杂手术中常规应用，缺乏临床对照研究［32-35］。

9 总 结

预防手术后感染绝不可能单一依靠抗菌药物。过度使用抗菌药物会导致细菌耐药率增长以及院内感染的加重。预防医院感染需要综合措施。医院的感染控制部门应制定各类医院感染的预防制度， 纠正过度依赖抗菌药物预防感染的理念和医疗行为，要树立起“防先于控，防重于控”的观念。通过加强全院感染控制管理，如手卫生管理、加强无菌操作、消毒隔离、缩短术前住院时间、控制基础疾病、 制定营养方案、控制围术期血糖、减少广谱抗菌药物的长期应用等综合措施，降低医院感染的发生率。