肝移植术后细菌感染的现状分析与防治策略

崔红磊,张水军（1.郑州大学第一附属医院肝胆胰外科，河南 郑州 450052；2.河南省器官移植医学工程技术中心，河南 郑州 450052；3.郑州市器官移植技术与应用工程重点实验室，河南 郑州 450052）

自1963 年Starzl 成功实施世界上首例原位肝移植手术以来，肝移植手术技术日益成熟，目前肝移植手术已成为治疗急慢性肝衰竭、肝良恶性肿瘤以及部分代谢性肝病的有效手段［1-2］。近10 年来，得益于在供受体筛选、外科技术、新型免疫抑制药物研发、传染病治疗、围术期管理、感染预防等方面取得的进展［3］，肝移植患者生存率稳步提高，术后1 年生存率接近90%，5 年生存率超过70%［4］。肝移植术后感染的发生率总体上有所减少，但其仍是导致移植物功能障碍和患者死亡的主要原因［5-6］。 本文就肝移植术后细菌感染的现状、危险因素、 主要感染部位以及预防策略几方面进行讨论。

1 肝移植术后细菌感染现状

研究显示，肝移植术后，40%～89%的患者会在1 年内发生不同程度的感染［7-8］。细菌感染是最常见的感染类型，其次是真菌、病毒和寄生虫感染［6-7］。感染可分为3 个时期：移植后早期（术后1 个月）、中期 （1 至6 个月） 和后期 （大于6 个 月）［9］。细菌感染可以发生在患者的任何部位，最常 见于腹部、肺部和血液［5，10］。肝移植术后细菌感染的致病菌在不同的中心和地理区域之间存在差异，这可能是不同中心术前使用不同的抗菌药物预防方案所致［11］。多中心研究显示，革兰氏阴性细菌造成的感染更为常见，并有不断上升的趋 势［3，12-13］。总体来讲，肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌和铜绿假单胞菌是肝移植患者术后感染的主要致病菌［8，13-14］，其他一些较为常见的致病菌还包括凝固酶阴性葡萄球菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽寡养单胞菌等［15-16］。令人关注的是，世界范围内， 多重耐药菌（multi-drug resistant bacteria，MDR）造 成的感染显著上升［6，13］，耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）、 耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant enterococci，VRE）和耐多药革兰氏阴性杆菌等耐多药细菌的发病率日益增加［15］。有报道显示，一些中心耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的定植率超过80%，VRE 的定植率接近50%［14］。

2 肝移植术后细菌感染的危险因素

肝移植患者感染的风险由暴露于感染源的强度和免疫抑制的总体水平共同决定［10］。来自供体的危险因素包括感染、长期处于重症监护病房（intensive care unit，ICU）、供体肝脏质量（如脂肪变性）及供受体白细胞抗原不匹配等［17］。来自受体的危险因素包括再次手术、严重肥胖或营养衰竭、术前有机械通气治疗或抗菌药物治疗、住院时间超过1 周或长期使用静脉导管、终末期肝病模型评分大于30 及可能延续至术后的肝性脑病等［9-10，17-18］。 手术过程中，手术时间超过8 h、输红细胞大于 6 个单位、施行胆总管空肠吻合术等都是导致感染发生的危险因素［10，12］。肝移植术后患者处于深度免疫抑制状态，ICU 监护时间延长、持续正压通气及留置导管等，使患者可能长期暴露于感染源， 最终导致感染风险增加［19］。

3 肝移植术后不同部位的细菌感染分析

3.1 腹部感染：肝移植患者术后腹部感染的发生率高于其他实体器官移植，腹部是最常发生感染的部位之一，腹部感染大多发生在移植后的第1 个月内［10，12］，其主要包括切口感染、胆管炎、腹膜炎和腹腔内脓肿等［9，12，20］。手术技术本身是造成腹部感染的重要原因，腹膜炎可能与术后胆漏有关，胆管炎和腹腔内脓肿可能是术后胆道狭窄所致［10］。研究表明，腹部感染的总发生率为18%～37%，其中切口感染为9.0%～21.5%，胆管炎6%～18%，腹膜炎6.3%～9%，腹腔内脓肿4%～12.9%［11］。金黄色葡萄球菌、肠球菌和大肠杆菌是导致感染主要的致病菌［6，14，20］。凝固酶阴性和凝固酶阳性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等造成的感染同样不容忽视［11-12］。抗菌药物预防性应用是几乎所有外科手术围术期的主要处理方法［12］，然而一些腹部感染仅靠抗菌药物治疗是不够的，常常需要结合外科清创和引流［6］。

3.2 肺部感染：肝移植术后患者肺部细菌感染的发生率仅次于腹部［21-22］。术后第1 周出现非感染性并发症是常见的，肺不张或胸腔积液的发生率可达86.7%，肺水肿可达44.7%。持续性非感染性并发症是肝移植后肺炎发生的主要独立危险因 素［22］。肝移植术后早期肺部细菌感染多为医院获得性，一项长期随访的研究发现，医院获得性肺炎占肺部感染的50%～75%［11］。导致细菌性肺炎的致病菌中，肠源性革兰氏阴性杆菌最为常见，尤其是铜绿假单胞菌［11，18，22］，其他细菌如大肠杆菌、 肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌也屡见不鲜［22］。多重 耐药细菌，如耐万古霉素的粪肠球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌所致的感染经常被报道，应引起足够重视［5，10-11］。社区获得性肺炎可以发生在移植后的任何时间，以移植6 个月后最为常见［14］，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和军团菌是常见的病原 体［14，22-23］。大多数细菌性肺部感染都是可预防和治疗的，鼓励肝移植患者早期进行呼吸锻炼，可减少由肺不张引起的继发性肺部感染［10］。术后减少患者免疫抑制剂用量、加强呼吸道管理以及严格控制呼吸机使用时间等能够进一步减少医院获得性和社区获得性肺炎［10，24］。

3.3 血液感染：细菌引起的血液感染主要发生在肝移植术后的第1 个月。与接受肾、心脏或肺移植的患者相比，肝移植患者血液感染的发生率更 高［6，11］。留置中心导管是感染的主要来源之一，置管时间延长是重要的感染危险因素［11］。一项历时10 年、包含704 例肝移植患者的单中心研究表明血液感染发生率为37%，总病死率为16%［6］。 当菌血症伴有感染性休克时，病死率可达 50%［11，24］。菌血症可以作为部分肝移植患者死亡和长期生存的预测因子［7，17，19-20］。血液感染的潜在来源包括腹腔内感染、肺部感染、导管相关感染、尿路感染和伤口感染［6］，其中原发部位以腹腔内感染最为常见［9］。造成血液感染的致病菌在移植中心间有所不同，革兰氏阳性球菌被认为是早期菌血症最常见的致病因子［24］，然而最近的 几项研究，革兰氏阴性菌造成的菌血症更为常 见［6，14-15］。革兰氏阴性致病菌中肠杆菌居多，以大 肠杆菌最为常见；革兰氏阳性致病菌中，金黄色葡萄球菌和肠球菌则占较大比例［15］。对持续性血液感染患者的管理，除针对性使用抗菌药物外还需要进行源头控制，对原发感染部位进行检查和治疗。早期拔除留置导管可显著降低菌血症的发 生率［6，9，20，24］。

3.4 尿道感染：在接受肝移植的患者中，细菌性尿道感染的发生率约为2%。尿道感染的发生受移植前受体年龄、性别、糖尿病史、复发性尿道感染史等因素的影响［25］。导尿是肝移植后患者尿道感染的主要原因。造成感染最常见的病原体是革兰氏阴性肠道杆菌，尤其是大肠杆菌和铜绿假单胞 菌［11，20］。尽早拔除导尿管是预防尿道感染的有效措施之一［20］。

3.5 中枢神经系统感染：研究表明，肝移植后有 5% ～10%的患者存在中枢神经系统感染，其中最主要的危险因素是使用免疫抑制药物［4，26］。机会性中枢神经系统感染常见的病原体是真菌和病毒， 细菌感染则相对少见［4，27］。通常细菌感染发生在移植后数月至数年，但也可发生在移植后早期。单核 细胞增生李斯特菌是最常见的病原体［4，26-28］。单核 细胞增生李斯特菌是一种无处不在的环境有机体，常通过受污染的食物传播给患者，如牛奶、奶酪、未煮熟的肉类和蔬菜等［29］。在移植的后期，脑膜炎也可继发于结核分歧杆菌感染［4］。肝移植患者处于免疫抑制和复杂的代谢紊乱状态，中枢神经系统初期感染的征象可能会被掩盖［27］。然而中枢神经系统感染的预后差、病死率高。减轻免疫抑制状态，并对感染进行及时、准确的诊断和早期治疗是提高预后的关键［27］。同时，对中枢神经系统感染的处理不仅需要进行全身抗感染治疗，还要注意选择易于通过血脑屏障的抗菌药物［28］。

4 肝移植术后细菌感染的预防及治疗策略

肝移植术后细菌感染是导致移植物功能障碍和患者死亡的重要原因，及时发现和有针对性的抗感染治疗往往可以控制原位肝移植后的感染［10］。 肝移植患者术后处于免疫抑制和复杂的代谢紊乱状态，细菌感染的临床症状常常不明显，可仅表现为低热、外周血中性粒细胞轻度升高［6］。如果不及时发现，可能会使病情迅速进展，最终导致患者多器官功能衰竭甚至死亡。移植后发热应通过回顾供体和受体的相关暴露接触史，仔细分析实验室和影像学检查结果，结合患者全身免疫抑制的强度和近期变化来确定是否存在感染［7］。一旦发现感染，经验性抗菌药物治疗应列为早期治疗的常规方 法［30］。临床医生可根据移植后可能出现的细菌感染的类型和时间序列，结合当地微生物的流行病学和耐药情况来建立治疗方案。抗菌药物的选择应始终以培养结果为指导，尽可能避免使用广谱抗菌药物，以减少选择耐药细菌的风险［7，9，18］。有专家提出选择性肠道净化可以预防术后感染，但是这种方法仍然存在很大争议。目前大部分的研究表明选择性肠道净化会影响术后细菌感染的类型，但并不会降低感染的总体发生率［3］。与选择性肠道净化相比，早期肠内营养、服用益生菌调节肠道菌群被证明可以降低感染的发生率，同时有效缩短ICU监护时间和总住院时间［31］。

综上所述，成功的手术和良好的围术期管理是肝移植患者长期生存的关键。给予足够的免疫抑制剂抑制排斥反应的同时，又不破坏患者的固有免疫屏障，在两者之间实现微妙的平衡，是每个患者的重要治疗目标。针对肝移植术后的细菌感染，在强调病原学检查、合理使用抗菌药物的同时，消除已知的危险因素如减少机械通气、尽早撤除各种留置导管、加快伤口愈合、早期肠道营养、加强医护人员的无菌操作技术与观念等同样具有十分重要的 意义。