microRNA在甲状腺癌中的研究进展

蒋洪棉　朱世龙　朱晓菲　韦芳　罗丽凤

【摘要】 甲状腺癌在临床中是一种常见的内分泌恶性肿瘤， 近年来患者的发病率逐年上升， 在临床中备受关注。其发病原因尚不清楚， 有相关研究显示， 甲状腺癌发病受多种因素如性别、年龄、地域、种族等差异的相关影响， 主要发病因素如电离辐射、碘摄取过多或过少、遗传因素等。在甲状腺癌的发生和发展中microRNA（miRNA）作为关键环节。除此外其可能作为诊断甲状腺癌的标记分子， 在治疗甲状腺癌中有新的突破。

【关键词】 甲状腺肿瘤;microRNA;进展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.36.106

在外科病中甲状腺瘤作为较常见的病种之一， 目前阶段随大家生活方式及条件大大改善， 其发病率呈不断大幅增高现象， 具有发病急聚、病情变化速度快、病情严重等特点， 严重影响患者的生活、工作， 因此需及早对其进行诊断治療。发病人群较广泛， 其发病机制较复杂， 患者若不及时接受治疗， 甚至会威胁到患者的生命。有相关研究发现miRNA对甲状腺癌的发生和发展起关键作用， 因此对其综述如下。

1 miRNA概述

微小RNA（miRNA）其长度约是由22个核苷酸构成的非编码单链分子RNA， 通过内源基因编码积极参与植物、动物转录后基因簇组成基因组等。人体中30%的蛋白质是经其进行参与调节表达的， 与此同时在细胞发育、增殖、分化及凋亡中扮演重要角色[1]。miRNA的结构特征包括：真核生物内存有非编码序列是由21～23个核苷酸单链构成， 且在3末端部位存在1～2个碱基长度;物种间具有高度保守性、时间性、组织特异性;结合基因序列的侧翼区可进行互补配对， 同时抑制或抑制靶miRNA翻译;基因簇中多数的miRNA基因存在形式通常为顺反式结构;核酸酶Dicer作用在前体双链部位， 所取得的产物含5端磷酸基、核苷酸3端羟基[2]。核内及细胞质的同时加工产生miRNA。

miRNA基因主要在RNA聚合酶Ⅱ的作用下， 直接转录形成pri-miRNA， 后再通过细胞核中Drosha酶的切割产生miRNA前体——pre-miRNA。转运蛋白-5主要是经Dicer通过pre-miRNA转运到细胞质内部的， 经Dicer切割形成双链miRNA[3]。

2 miRNA与肿瘤关系

经对各类肿瘤如肺癌、结直肠癌、乳腺癌及慢性淋巴细胞白血病的深入研究， 结果发现肿瘤细胞中存在多种类型miRNA的表达异常[4]。随不断深入研究， 在人类肿瘤的发生中， miRNA作用渐渐显现出来， 如在肿瘤细胞中一些miRNAs被上调， 推测此类miRNA可能是经负调控对其发挥原癌基因作用;在自身的基因组中编码miRNA还存在部分致癌病毒， 也可使用宿主细胞对miRNA进行编码。与分化良好肿瘤相比， 部分miRNA经抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡[5]。虽肿瘤细胞内miRNA的表达生物学机制尚未完全清晰， 但相关报道分析50%可参与癌症发展， 已发展miRNA基因主要存在于癌细胞基因组的易突变区域范围， 如杂合等位基因区范围、癌基因扩增区范围、肿瘤基因组断点、脆弱位点。因此， 在肿瘤患者的发生发展中miRNA基因起重要关键作用。

3 miRNA与甲状腺肿瘤

3. 1 miRNA 与甲状腺乳头状癌（PTC） 在医院甲状腺功能检查中， PTC为一类最常见、多发的甲状腺恶性肿瘤。选取50例PTC患者， 经甲状腺手术予以分析， 癌组织中miRNA-146b、miRNA-221和miRNA-222的表达比邻近正常组织高几倍。还发现PTC中的miRNA-146b和miRNA-221、miRNA-222的高表达伴随着KIT基因的下调， 且在多数病例中已发现变异KIT基因。经TargetSean、miRanda、Pictar软件预测miRNA-146b、miRNA-221、miRNA-222靶基因为c-KIT。KIT基因为一种酪氨酸蛋白激酶受体， 为重要致癌基因之一。miRNA-146b、miRNA-221、miRNA-222上调与KIT基因下调主要参与PTC， 且同时miRNA结合位点基因序列发生变化为可能发生PTC的因素。还有研究显示不仅PTC癌组织部位miRNA-221呈高表达， 未被PTC癌组织侵袭组织内部miRNA-221也呈高表达， 且如果在正常甲状腺中检测到miRNA-221的高表达组织， 这被认为是正常的。甲状腺组织有致癌的倾向。

3. 2 miRNA与甲状腺滤泡状癌（FTC） 与PTC比较， FTC较少见， 其主要约甲状腺癌的20%， 位居甲状腺恶性肿瘤发病率的第二位。分析甲状腺术后标本30个：13个 FTC， 10个甲状腺滤泡腺瘤（FA）， 7个正常甲状腺组织， miRNA-192、miRNA-197、miRNA-328及miRNA-346在FTC中较甲状腺FA呈高表达状态。且miRNA-197、MI-346基因高表达可促使HEK293T细胞大量增殖， 若两者表达被同时抑制， 其FTC细胞生长受到极大影响。据此认为在FTC的发生中MI-197及miRNA-346呈高表达， 其可能为FTC诊断的一种特异性标志物。miRNA-197高表达极易致靶基因ACVR1、TSPAN3表达降低;miRNA-346高表达可使其靶基因EFEMP2表达降低， 说明ACVR1、TSPAN3、EFEMP2基因可能受到miRNA的干扰。

4 讨论

在临床， 甲状腺瘤经甲状腺滤泡细胞转化而成， 在常见的头颈部肿瘤中多发， 主要分为良性肿瘤、恶性肿瘤， 其发病年龄较广， 可发生在任何年龄段， 但多数患者均为良性， 恶性较少。良性与恶性具有较大的差别， 良性质地柔软， 多数单发， 生长慢;恶性坚硬， 呈圆形或椭圆形， 可随吞咽动作进行上下移动， 边界清楚光滑。若能对良性甲状腺瘤进行及早发现治疗， 可降低转化为恶性肿瘤的几率。女性发病率较男性高， 在患者颈前正中部位存有明显肿块， 部分患者伴呼吸、吞咽困难、声音嘶哑等症状。因此， 对甲状腺瘤进行对症治疗具有重要的意义， 需要首先了解其作用机制。

随着对 miRNA 研究的不断深入， 现在临床对其作用及机制越来越了解[6]。最近几年， 在甲状腺癌研究领域中， miRNA的研究越来越深入， 其在甲状腺癌分型、分期及有无侵袭或转移等诊断中的重要价值被认可， 通过对 miRNA的进一步研究， 能够帮助临床对患者指定个体化治疗以及后期开发新型治疗方法。但miRNA主要经过哪条途径对甲状腺癌实现调控， 目前其机制还未被充分认识。随分子生物学的不断发展， miRNA在甲状腺癌诊断、治疗、预后中将发挥重要作用， miRNA成为肿瘤诊断的新标志物， 且同时可用在新药开发领域， 为肿瘤治疗开发新的治疗手段奠定基础[7-10]。

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[收稿日期：2019-01-22]