原发性食管小细胞癌的治疗研究进展

陈凤发 韩志义

1 简介

小细胞癌是一种恶性程度高的肿瘤，通常起源于肺。1930年Duguid和Kennedy首次报道[1]起源于肺外的小细胞癌并称为肺外小细胞癌（extrapulmonary small cell carcinoma，EPSCC）。EPSCC是一种少见肿瘤，占所有小细胞癌的2%～5%，占所有癌症的0.1%～0.4%，可见于所有器官系统[2]。EPSCC通常起源于胃肠道，绝大多数原发性消化道小细胞癌起源于食管[2]。原发性食管小细胞癌（primary small cell carcinoma of the esophagus，PSCCE）由Mckeown在1952年首次描述[3]，占食管癌的0.5%～2.8%[4-5]。

多数学者[6-7]支持食管小细胞癌起源于内胚层多能干细胞，其可分化成为腺癌、鳞状细胞癌及小细胞癌。小细胞癌、鳞状细胞癌和/或腺癌成分在同一肿瘤组织中共存的现象支持这一观点。据报道多种组织成份共存的发生率约9.4%～38.4%[7-9]，国内研究[10]显示小细胞癌伴鳞状细胞癌和/或腺癌达33.6%，其中伴鳞状细胞癌者约11.7%，伴腺癌者约13.7%，伴腺鳞癌者占8.2%；纯PSCCE占比达66.4%。

PSCCE的特征包括恶性程度高/早期转移和预后不良[7，11]。研究[10]显示该病好发于中老年人胸中下段食管，大体病理类型多为髓质型和溃疡型，男性多于女性，男女比约2.16：1。临床表现包括进行性吞咽困难、吞咽疼痛、体重下降等[12]。

2 诊断和分期

PSCCE诊断有赖于胃镜活检，因胃镜取材存在取材量少的缺点，应多点取材并配合免疫组化检测提高诊断准确率。研究显示神经内分泌标志物包括：CgA、Syn、NSE、CD56、CK和Ki-67等免疫组化标志有助于该病的诊断[10，13]，国内一项免疫组化标志物研究[14]纳入73例PSCCE患者，选取TTF-1、NSE、Syn及CgA纳入研究，结果显示四种标志物均阴性者预后最差，仅一项阳性预后即优于全阴者；另一项研究[15]显示CgA高表达者生存期优于CgA阴性者。

恶性肿瘤的治疗有赖于精确的分期，目前对于PSCCE患者尚无专用的分期工具，目前大多数研究通常采用两种分期方法：一种是美国退伍军人肺癌研究协会（VALSG）分期将之分为局限期和广泛期，局限期指肿瘤局限于食管，伴或不伴区域淋巴结转移；广泛期指肿瘤发生远处转移（如肝、骨、脑等）和/或广泛淋巴结转移；另一种是美国抗癌协会（AJCC）的TNM分期标准。因后者综合肿瘤、淋巴结及远处转移等情况，肿瘤分期更精确，研究[16]显示后者更能指导PSCCE患者预后。

3 治疗策略

由于该肿瘤罕见，PSCCE的临床特性尚未明确，且评价疗法疗效的大型随机对照研究难以开展，标准的治疗方法尚未确立，目前对于手术、放疗、化疗等治疗方法的作用在不同分期PSCCE患者有较大争议。

已有几项回顾性研究分析了PSCCE的预后因素并探讨了局限期PSCCE的最佳治疗策略。Situ等[17]回顾性分析了根治性食管切除＋淋巴结清扫术治疗的局限期PSCCE患者以评估手术治疗的有效性，研究显示区域淋巴结转移是独立预后因素，根治性食管切除＋扩大淋巴结清扫术应当作为局限期PSCCE的主要治疗手段，Xie等[18]的研究也得出类似结论。Chen等[19]总结3个临床数据中心的211例PSCCE患者的资料，研究显示85%的Ⅰ期/Ⅱ期患者行手术治疗能改善生存，术后辅助化疗不能进一步改善生存，因此推荐I期/IIA期的PSCCE患者单纯行手术治疗，IIB/III期患者采用化疗作为主要治疗方法。Xu等[10]回顾性分析了152例PSCCE患者，单变量和多变量分析显示：治疗方法（P=0.034）和N分期是独立预后因素。作者推荐I期/IIA期PSCCE患者采用根治性手术作为首选治疗方法；在新辅助化疗的基础上采用手术治疗是Ⅲ期PSCCE患者有效治疗手段。

Wong等[20]的一项大型研究与上述中国数据不同的是，纳入的IV期患者达41.7%。同单纯化疗组及放化疗组相比，淋巴结阴性的局限期患者行手术治疗OS最佳。多因素分析显示，采用食管癌切除术的患者OS优于放化疗组。笔者认为经严格筛选的无淋巴结转移的PSCCE患者行手术或放化疗治疗能改善OS。

Xiao等[21]应用倾向性评分法（propensity score matching，PSM）平衡了人口统计学因素后，对比了国内2个癌症中心和美国SEER数据库登记的PSCCE患者治疗情况，将患者分为局限期和广泛期，根据有无淋巴结转移，又将局限期分为局灶病变（T1-4aN0M0）和区域病变（T4b/N+，M0），研究显示对于中美两国无淋巴结转移的局灶病变手术均可使患者获益，虽然分层分析显示统计学差异不明显，但VALSG局限期患者采用根治性手术仍有长期生存的趋势；对于局灶病变（T1-4aN0M0）化疗不能改善生存，而对于有淋巴结转移的区域病变和广泛期病变放疗和化疗能改善患者生存。

而下述几项研究则认为PSCCE是全身性疾病，推荐所有局限期PSCCE患者采用系统性治疗。Lv等[22]回顾性分析了医科院肿瘤医院诊治的126例PSCCE患者，多变量分析表明肿瘤分期、原发病灶的长度、化疗（而非手术）是独立的预后因素，笔者建议PSCCE患者采用以化疗和放疗为基础的综合治疗。近期美国的一项大型横断面研究[23]也纳入国立癌症数据库的数据，研究显示美国大部分PSCCE患者采用放化疗治疗，在化疗的基础上加用局部治疗（放疗或手术）能使患者获益。另外两项美国的研究[5，24]也支持早期PSCCE采用化疗或放疗作为首选治疗方法。Raja等的meta分析[25]显示化疗基础上加用手术或者放疗能进一步改善患者预后。

4 总结

综上，PSCCE的发病率低，因而最佳治疗策略仍有待大型随机对照研究来评估，早诊和早治能改善预后；肿瘤细胞成分复杂，需要免疫组化检测以提高诊断准确率，而复杂的细胞类型可能是影响放化疗疗效的一个因素；目前，在淋巴结阴性的早期PSCCE患者中，手术可能是比较好的首选治疗手段，对于局灶晚期患者，经过有效的新辅助化疗，手术治疗仍能使患者获益[10，21]；由于本病进展快、预后差，采用个体化综合治疗策略更能改善伴淋巴结转移的局限期及广泛期患者的预后[5，10，19-21，23-26]；随着近年来PSCCE报告的增加，PSCCE的临床特征将更加详尽；近年来大数据兴起，使得多中心合作研究变得更加便捷；基于基因和靶向治疗的基础研究日新月异，有研究显示人第10号染色体磷酸酶与张力蛋白同源的基因（phosphatase and tension homolog deleted on chromosome 10，PTEN）缺失[27]和p21活化激酶-1（p21-activated kinase-1，PAK-1）[28]可能是PSCCE患者的潜在靶点，或许未来靶向治疗PSCCE也将成为可能。