复发性流产的中西医研究进展

郝黎婷王晓旭

（1 河南中医药大学硕士研究生2016级，河南 郑州 450046；2 河南中医药大学硕士研究生2015级，河南 郑州 450046）

自然流产是指在妊娠28周以前，胎儿体质量小于1000 g而自行终止者［1］。复发性自然流产（RSA） 是指在妊娠20周前或胎儿体质量 ＜500 g的患者中，自然流产 ≥2次者［2-3］。或同一性伴侣连续发生 2次或 2次以上的自然流产［4］，复发性流产又称为“习惯性流产”。每次发生流产的时间基本为同一个妊娠月份。研究发现，大部分复发性流产出现在妊娠早期，一般在怀孕10周之内［5］，其流产过程与一般流产过程相类似。

1 中医对复发性流产的认识

1.1 复发性流产的病名起源 中医学中，复发性流产属于“滑胎”［6］“屡孕屡堕”或“数堕胎”等范畴，具有反复发作、胚胎应期而堕的特点。中医学对滑胎的认知源远流长，《诸病源候论·妇人妊娠病诸候》［30］首先提出了“数堕胎”之名。《叶氏女科证治·安胎》中也提到：“妊娠有三四月而堕者，有六七月而堕者，有屡孕屡堕者。由于气血不充，名曰滑胎”。陈修园在《女科要旨》中说道“惯患半产”及“应期而堕”。《医宗金鉴·妇科心法要诀》及《明医杂著》均有“无故至期数小产”的记载。

1.2 中医对复发性流产病因病机的认识 古代大多数医家将数堕胎、滑胎的病因归结为肾虚、气血虚弱及血瘀。《素问·奇病论》中提到包络系于肾。认为胚胎发育与肾脏关系密切。肾为先天之本，主藏精、主生殖，胞胎所养，胚胎的着床发育均依靠先天肾精的滋养和肾气的固护。《诸病源候论》中指出：“候其妊娠而恒腰痛者，喜堕胎”认为反复堕胎者是因妊娠期间一直腰痛引起的，提示了肾虚与滑胎的密切关系。孕期阴道流血时，轻症者可出现腰酸腹痛，伴发胎动不安下坠，重症者可导致堕胎，揭示了胎漏的转归结局，此外，尚有医家如陈自明在《妇人大全良方·妊娠数堕胎方论》写到：“若血气虚损者，子脏为风寒所苦，则血气不足，故不能养胎。”如果气血亏损，则不能濡养胎元，以至于数堕胎。认为滑胎的主要原因是气血虚弱。《景岳全书·妇人规》中亦有类似说法：“凡妊娠之数堕胎者……血虚则灌溉不周。”指的便是凡是在妊娠期间频频堕胎，一定是因为气脉虚损所造成的。

同时，亦有医家认为滑胎与血瘀相关的说法，如王清任在《医林改错》中首先提出了这一说法：“不知子宫内，先有瘀血占其地，胎至三月再长，其内无容身之地，胎病靠挤血不能入胎胞，从傍流而下，故先见血。血既不入胎胞，胎无血养，故小产。”说的就是子宫如果被瘀血阻滞其内，受孕后胚胎长至三月大时空间变小，瘀血从胚胎旁流而下，故流产时先见到阴道流血，同时瘀血不能濡养胎元而导致流产。其创立的“少腹逐瘀汤”成为治疗血瘀型滑胎的代表方剂，广为后世医家所沿用。

《广嗣纪要》中有记载：“孕而多堕者，男子贪淫无度，女子好欲性偏，兼以喜食辛酸热物，暴损冲任，故有堕胎之患”。意为孕后反复堕胎者，是由于男女双方纵欲太过，加之喜食辛辣，损伤冲任二脉导致。提出了滑胎与肾精亏虚、血热导致的冲任损伤有关。

随着近年来复发性流产发病率的不断增加，后世医家对复发性流产有了较为系统全面的认识，中医认为滑胎的发生主要是由于母体冲任虚损，不能固摄胎元，以致胎元不健而流失。将其病因主要归纳为：肾虚、气血亏损、血瘀、血热、脾肾两虚等，其中肾虚为主要病因，故治疗上重在培补肾元，固冲安胎，同时可加用疏肝理气、清热化痰、化瘀止血等药物［7］。

1.3 现代中医家对本病病因病机的认识 现代中医家认为冲任损伤，胎元不固为本病的发病机制，导致滑胎的病因病机为肾虚和气血虚弱，根本原因在于肾气亏损，治疗主要以补肾益气，调固冲任为则［1］。滑胎以虚证为多见，当“虚则补之”，以预防为主，防治结合。胎元正常时，治疗应在“治病与安胎并举”等治疗原则的基础上紧扣病机。孕前多肾虚兼有血瘀，治疗上当培补其损，调理冲任，并可兼用活血化瘀药物。现代研究表明，活血化瘀类中药具有扩张血管、增加血流量、改善血液循环等功效［8］。孕后则以及时保胎治疗为主，标本同治，共奏补益肾气、调理冲任、固元安胎之功。则多采用培补肾元药物，并结合患者体质差异制定综合治疗方案。

1.4 复发性流产的中医药治疗进展

1.4.1 辨证分型 现代医家大多认为，滑胎的病因病机主要在于“肾虚、气血失于调和、损伤冲任二脉”。肾虚是反复自然流产的主要病机，肾气虚弱，封藏失职，固摄无权，从而系胎无力，为其病理关键。故大多数医家采用以补肾为主的治疗方法。

1.4.1.1 肾虚型 罗颂平教授遵循“肾-天癸-冲任-胞宫轴”的基本理论，提出本病发病主要由于肾虚不固、冲任损伤，治疗以补肾固冲为首要准则［9］。

徐峻苗等［10］认为肾为先天之本，寓元阴元阳，肾阴阳平衡才能够维持人体内外生理上的整体动态平衡，正所谓“阴平阳秘故邪不可侵”。肾阴阳平衡失于调和，则邪气入侵，导致肾气亏损，胎元不固。

傅萍在治疗封闭抗体缺乏的复发性流产患者时，采用自拟方药在患者孕前随证加减，以温补肾阳，使肾阳充盛，气血畅通，血海充盈，为胞宫受孕打下良好基础［11］。另外，傅萍等［12］在研究复发性流产患者中的中医证型发病率时发现，在RSA患者中以肾虚证最多见，所占比例为 89.1%。而吕丽云［13］以观察的 100例 RSA患者中，灵活运用国医大师班秀文老先生的临床经验方——安胎防漏汤，该方旨在补肾益精、温养气血、固胎防滑。治疗 5～7个疗程后，其中 85例患者足月分娩，有效率85%，充分验证了滑胎与肾气血亏虚有着不可分割的联系。

1.4.1.2 肾虚血瘀型 白云［14］采用补肾兼活血化瘀方法治疗的RSA患者，成功保胎者21例，失败者3例，总有效率占 87.5%。冯晓玲等［15］对不明原因复发性流产（URSA） Th1、Th2细胞因子失衡患者采用补肾活血方法治疗后，成功率高达 95%。刘娟等［16］运用补肾活血法对30例复发性流产，同时合并多囊卵巢综合征患者进行治疗，使再次流产率降低到13.3%，有效提升了妊娠成功率。

1.4.1.3 脾肾两虚 气血虚弱型 于宝萍［17］运用益肾固冲汤以补肾安胎，益气养血，治疗156例复发性流产患者，治愈率达 90%。李春梅［18］使用育肾健脾安胎方治疗78例滑胎患者，以补肾健脾、益气养血固胎，总有效率达 93.6%。

此外，本病发生的相关因素还包括肝郁及血热、血瘀等［19］，故治疗时可适当疏肝解郁、养阴清热，方可收到更好疗效。

1.4.2 外治法 中医治疗滑胎的外治法主要有针灸、中药贴敷等。《妇人大全良方》云：“妊娠二个月数堕胎法、灸膝下一寸，七壮。”意为治疗反复妊娠2个月即发生胚胎自然陨堕者，应当用艾灸膝下一寸，共灸七次。中医学认为，针灸刺激经络穴位能够起到疏通经络、调和阴阳、扶正驱邪之功效。此疗法可协助药物治疗滑胎，到达药物力所不及之处，大大提高药效。中药贴敷法亦有异曲同工之妙，作用于局部，使药物通过体表直接吸收，直达病灶，促进病情好转，提高妊娠率。

1.4.3 食疗法 食疗法在治疗滑胎方面早已为古代医家所重视，《产经》中有云：“治数落胎，方以大麦豉羹食之，即安胎。”《录验方》中讲到：“治妊娠数落胎方，以生鲤鱼二斤，粳米一升，作膳……食至儿生。”

2 复发性流产的西医学研究进展

2.1 西医学对本病流行病学认识 复发性流产（recurrent spontaneous abor-tion，RSA）是育龄期妇女常见的妊娠并发症，同时也是较难防治的疾病。多项流行病学调查结果显示，近年来临床中复发性流产发病率明显上升，其发病率已占据已婚育龄期妇女的10%左右［20］。严重者导致不孕，造成患者心理创伤，直接影响了患者的家庭幸福和生活质量，进而影响到社会的和谐与发展。随着我国二胎政策的开放，以及社会经济的发展，人们生活节奏的加快及工作压力的增加，加之环境污染的影响，复发性流产的不良生育现状是育龄期及高龄产妇面临的严峻问题。所以，寻求安全有效的治疗方法是目前生殖医学科及妇产科亟待解决的问题，同时也是众多医家研究的热点课题。

2.2 西医学对本病病因病理的认识 现代医学认为复发性流产的病因较复杂，尚未明确的原因占40%～60%［21］，主要包括遗传因素、解剖因素（如发育异常、宫腔粘连等）、内分泌因素、免疫性因素、环境及心理因素等方面，其中免疫功能异常引起的RSA所占比例较大，逐渐引起关注和重视。

2.2.1 免疫功能异常

2.2.1.1 自身免疫功能异常 自身免疫功能异常所导致的RSA患者中，检查抗磷脂抗体、抗β2糖蛋白 1抗体、狼疮抗凝血因子均为阳性，表现为抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS），APS是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上主要表现为动静脉血栓形成，早期妊娠流产，中晚期胎死宫内和血小板减少等症状［22］，最终导致胎盘内血栓形成而发生流产。文献报道，现代医学对于合并抗磷脂抗体综合征的产妇的治疗尚缺乏统一、规范的治疗［23］。

2.2.1.2 同种免疫功能异常 同种免疫功能异常是指母体对胎儿这一“同种异体移植物”的免疫不耐受导致最终流产。故提高母胎的免疫耐受性是胎儿在母体内得以生存的基础。妊娠期母体对胎儿的免疫耐受主要依靠封闭性因子（blocking factors，BA）的存在，当来自父系的精子与来自母系的卵子结合形成受精卵作为同种异体移植物在进入母体后，正常情况下能刺激母体产生一种阻断母体T淋巴细胞的毒性作用［24］，从而阻止其杀伤胚胎而促使正常妊娠继续的一种抗体，即封闭抗体（BA）。封闭抗体阳性是维持正常妊娠过程必备的因素之一，是一种怀孕后由母体所产生的能够使胎儿免于受到母体免疫系统攻击而具有保护作用的抗体，可抑制淋巴细胞反应，阻断母体淋巴细胞对滋养层细胞的毒性作用。然而，当夫妇之间的人白细胞抗原（HLA）相容性增大，母体对胚胎中来自父系的抗原识别性降低，造成封闭抗体缺乏，从而降低对胎儿的免疫耐受性，发生免疫排斥反应而导致流产。

2.2.2 胚胎染色体异常 包括遗传因素：早期自然流产最常见的原因是胚胎或胎儿染色体异常，主要包括数目和结构异常，前者异常者大多数于胚胎期自然流产或死亡，仅有少部分存活出生，往往存在智力、生殖、生长健康等方面的严重缺陷，以三体居于首位，常见的包括16、21和22三体。后者不常见，包括平衡易位（最常见，占50%左右［25］）、倒置（易位和倒置主要是染色体不同部位断裂、交换，没有片段变化［26］）、缺失和重叠及嵌合体等。此外，引起胚胎染色体异常的还有感染、药物等因素。

2.2.3 全身性疾病 如严重的细菌或病毒感染、高热性疾病等可导致子宫收缩而发生流产；严重的贫血、心力衰竭等可引起胎儿宫内缺血缺氧致宫内窒息而流产；血栓性疾病、慢性消耗性疾病、高血压、慢性肝脏疾病、肾脏疾病等可引起胎盘循环障碍发生梗死而流产；或生殖道感染包括细菌（支原体、衣原体等）、毒素、病毒（TORCH）等，由母体通过胎盘进入胎儿血液循环，感染死亡引发流产。

2.2.4 生殖器官疾病 生殖道解剖异常会限制胚胎的生长发育从而导致流产。先天生殖器官解剖结构异常主要包括子宫发育不良、发育畸形等，包括纵隔子宫、单角子宫、双角子宫、弓形子宫、鞍状子宫、双子宫、宫颈机能不全等。有研究发现［27］，正常女性中 7%～8% 存在子宫畸形，复发性流产患者中子宫畸形发生率可达 25%，另外还包括子宫良性肌瘤（如黏膜下肌瘤及部分肌壁间肌瘤）、卵巢肿瘤等。同时因手术操作造成的创伤导致宫颈、宫腔粘连，使宫腔缩小，内膜严重破坏，被瘢痕组织所取代，以至于胚胎着床后血液循环障碍，血供较差而发生流产。或宫颈重度裂伤、内口松弛等，可导致胎膜早破而发生晚期自然流产。

2.2.5 内分泌异常 女性内分泌功能异常，比如黄体功能不足、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征（有报道称因为PCOS导致的稀发排卵使育龄期妇女不易受孕，且受孕后易发生早期自然流产）等；甲状腺功能减退等影响性腺轴的正常功能导致流产发生；另外，糖尿病血糖控制不良也是妨碍胎儿正常发育而流产的重要因素。

2.2.6 环境因素 育龄期妇女在备孕期间或怀孕过程中若过多接触砷、铅、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等有毒化学物质和放射性物质均能导致流产。

2.3 复发性流产的西医临床治疗进展

2.3.1 免疫调节治疗 现代医学多采用主动免疫治疗和被动免疫治疗两种疗法，前者通过使用患者配偶或健康无关第三者的淋巴细胞进行，后者使用丙种球蛋白。

2.3.1.1 主动免疫治疗 淋巴细胞主动免疫治疗可能的作用机制是诱导封闭抗体的产生，促进Thl、Th2细胞因子趋于平衡，降低自然杀伤细胞的活性，促使Treg（调节性 T细胞） 细胞增殖，并产生活化作用”［28］。

具体方法：首先要确诊患者丈夫或无关第三方无传染病，抽取其静脉血10 mL，用肝素抗凝，提取淋巴细胞，使浓度保持在（2～6）×107/mL，然后将提取过的淋巴细胞悬液1.5～2 mL装于注射器中，给予患者多点皮下注射（每只胳膊6针）。治疗期间患者应严格避孕。之后每 3周治疗 1次，1个疗程共 4～6次，1个疗程结束后可复查微量淋巴细胞毒试验。如死亡细胞比率＞6.5%、则可暂停治疗，正确指导患者妊娠，怀孕5周时可再次采用上述方法进行淋巴细胞主动免疫治疗，3周1次，至孕16周左右结束。治疗期间需定期复查B超以了解妊娠情况；如死亡细胞比率＜6.5%，则3周以后再次治疗，直至死亡细胞比率＞6.5%，方可妊娠［29］。

此外，有学者认为［30］，4次 1个疗程，2周 1次。治疗1个疗程后用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定封闭抗体，若抗体转阳，则建议妊娠。孕后可加强治疗3～4次，每次间隔 3～4周，直至正常怀孕至 12周。若BA转阳后，仍未能妊娠，每隔 6～8周加强治疗1次；若未转阳，可继续免疫治疗4次后方可考虑妊娠。

目前，学者普遍认为治疗复发性流产最安全、有效的方法为淋巴细胞主动免疫治疗，该方法可明显提高母体内封闭抗体的水平，降低了母体对婴儿的免疫排斥反应，这使得再次妊娠的成功率大大提高。邹琳等［31］在对RSA患者治疗时采用淋巴细胞主动免疫，证实了封闭抗体阳性者其妊娠成功率更高。麦明琴等［32］对复发性流产患者进行主动免疫治疗，共研究454例，其中316例成功妊娠至20周后，成功妊娠率为 69.96%。董枫［33］研究发现复发性自然流产经过主动免疫治疗后妊娠成功率可提高至76.47%。以上研究均在一定程度上证实了主动免疫治疗的有效性与可行性。

2.3.1.2 被动免疫治疗 静脉注射丙种免疫球蛋白的免疫治疗方法可能与免疫调节机制相关联［34］。它能够激活补体系统、抑制炎性细胞因子的产生、降低外周血中NK（自然杀伤细胞）细胞数目及活性，从而促进受精卵着床与发育，提高妊娠率。但目前此种方法仍缺乏明确的应用指征和治疗方案，其疗效和安全性尚不统一，仍存在争议。

2.3.2 宫腔镜手术 对于先天性生殖器官发育畸形者，如双角子宫或鞍状子宫的RSA患者可行宫腔镜下矫形术；子宫纵膈明显者，可在宫腔镜下行纵膈切除术；但对于单角子宫来说，目前尚无有效的手术纠正方法，期待疗法的妊娠结局也差强人意，可加强孕期监护，定期复查，及时发现异常并予以处理；

对于后天获得性解剖学异常者，如宫腔粘连，宫腔镜下可以准确把握病变部位、粘连范围，并可准确剪除病灶，分离粘连，疏通管腔，减少损伤，并放置节育器于粘连分离以后的宫腔内，或让患者口服雌二醇以预防粘连再次发生，提高疗效和妊娠率。

2.3.3 经阴道宫颈环扎术 对于先天性或后天获得性宫颈机能不全者可选择预防性宫颈环扎（1次以上无痛性子宫颈扩张、没进入产程和无胎盘早剥的孕中期流产者；或3次及3次以上不明原因的中期妊娠流产或早产，建议在 13～14周进行宫颈环扎术，即预防性手术［35］）。或当宫颈缩短或形成漏斗时行应急宫颈环扎；或当宫口开大，有胎膜膨出或者无膨出者均应行紧急宫颈环扎术。

2.3.4 内分泌替代疗法 对黄体功能不足者，可通过药物替代疗法提高黄体功能以维持妊娠。在确诊妊娠后，常规给予黄体酮100 mg口服，日2次，根据患者血孕酮值水平酌情肌注黄体酮20 mg或40 mg，每日1次，至停经14周；或血清HCG水平低于正常时，可肌肉注射人绒毛膜促性腺激素，2000 U，隔日1次，至停经10周；或是度过上次流产的月份为止［36］。另外，查甲状腺功能。2012年我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》认为［37］，亚临床甲减是指TSH＞妊娠期参考值上限，血清FT4在妊娠期正常范围之内；而甲亢为TSH＜0.1 mU/L，FT4＞妊娠特异值参考上限，需在临床医生指导下口服抗甲状腺药物或促甲状腺素片减少流产发生率。

2.3.5 超声技术 近年来，超声检查技术在应用于诊断自然流产方面不断成熟，经阴道超声检查、经阴道彩色多普勒血流显像不仅可以了解子宫及双侧附件区的形态大小，而且能够提供妊娠期孕囊、胚胎、胎儿及其附属物的发育情况及血流动力学方面的信息，有效提升了诊断水平。

2.3.6 抗凝治疗 有文献表明［38］，部分URSA（不明原因的复发性流产）的患者与妊娠期间凝血功能增强，导致胎盘部位血栓形成有关。对于这类患者给予抗凝药物如小剂量阿司匹林和低分子肝素可以改善高凝状态，预防胎盘梗死，提高妊娠率和胎儿的活产率，增加新生儿体质量。

2.3.7 心理疗法 研究表明［39］，采用认知法、放松疗法、音乐疗法等对URSA进行心理干预，可降低心理压力，消除患者的恐惧、悲观等心理，改善妊娠结局。

3 小结

3.1 目前存在问题 中医方面：辨证分型因人而异，全面兼顾的方案有待进一步细化，缺少严格且全面的实验研究项目和相关评定标准、整个疗程偏长等，有待学者更深入研究，灵活选用适当方法，提高临床疗效。西医方面：本病病因复杂多样，部分原因不明，尚有无法解释的流产发生率日渐增多，且手术治疗、辅助生殖技术费用昂贵、创伤较大，这令大多数家庭无法承受，目前亟待寻找到安全、有效、切实可行、花费低的治疗方案。

3.2 展望 中医治疗研究应当坚持“扬弃”理念，在继承传统中医整体观念和辨证论证的特色和优势同时不断创新。随着新技术、新产品的出现，诊断方法多种多样，多途径的治疗方案也日益增多，但如何选择使患者能够在疾病所处阶段及应有的经济水平上得到最系统、最大化的诊治是目前临床当中最实际的问题。因此，在明确病因的同时，选择较科学的诊疗手段提高诊出率，并联合多途径治疗，优势互补，共同协作，实现尽快提高妊娠率的目的。