抗衰老在慢性阻塞性肺疾病中的应用※

黄琦玢武志娟敖 然谭玮璐黄守写黎宛妍张志敏*

（1 广州医科大学附属第一医院中医科，广东 广州 510120；2 广州医科大学研究生院，广东 广州 510120）

慢性阻塞性肺疾病是一种常见的以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其高发病率，高死亡率已成为致人类死亡的第四大疾病，现代研究关于肺衰老的研究日益增多，慢阻肺发病的确切发病机制不明，与个体内外危险因素、遗传、气道炎症等多因素相关，然而临床发现去除吸烟、粉尘接触等危险因素后，患者肺功能下降仍逐年下降，且下降明显。流行病学发现［1-2］，40岁前即使大量吸烟，慢阻肺发病率仍不高，而随着年龄的增大，慢阻肺发病率以指数增加。国内外研究发现COPD患者肺脏衰老明显加速，细胞衰老在COPD发病中起重要作用［2］，因此是否可从慢阻肺“衰老假说”方面探究其发病机制，进而提出抗衰老、抗氧化等可行性的治疗手段值得我们进一步研究。

1 现代医学研究

衰老是指生物在生殖阶段完成后体内的平衡逐渐衰退，导致疾病和死亡的风险增加。Rappaport和 Mayey于1954年首次提出“老年肺”概念，是指肺结构老化，单纯因增龄而引起的肺衰老。随着衰老，人的生理结构出现改变，如鼻、肋软骨弹性下降、气道的腺体萎缩、胸廓的形态改变、气道管壁弹性下降、气道管腔扩张、小气道萎陷等各种改变［3］，造成了老年性肺气肿及小气道阻塞性改变。在这一点病理生理改变上与慢性阻塞性肺疾病（COPD）有契合点。健康人群肺功能随增龄而下降，且吸烟患者、有咳嗽咳痰患者肺功能下降更快。现代医学对于肺衰老研究多集中于以下几点：

1.1 与氧化过激的相关性 肺的上皮细胞有一层含氧化剂液体可保护常暴露于空气中的肺组织。当外源性氧化或病理生理改变打破氧化与抗氧化平衡时，即出现氧化应激［4］，如细胞衰老、凋亡、生殖等生理过程，慢阻肺、肺纤维化、肺癌等疾病都与其有相关性。机体氧化应激过程常伴有 ROS（氧自由基）的产生，ROS可刺激体内炎症反应，使内皮细胞和巨噬细胞分泌炎症介质增加，大量中性粒细胞与巨噬细胞聚集从而再次加重氧化，因此氧化应激与炎症反应互为因果［5］。COPD患者肺、骨骼肌中存在过多的 ROS（氧化应激反应的证据）。研究表明 ROS通过 p21诱导 DNA损伤灶介导细胞衰老［6］。另有研究显示，Nrf2是体内重要的内源性抗氧化应激通路，其缺失或激活障碍可引起细胞对应激源的敏感性增高，炎症修复过程延长，其通过诱导各种抗氧化及保护基因可保护机体免受多种呼吸系统疾病［7］。但目前对于抗氧化仅选取单一靶点或抗氧化剂治疗临床病例观察，造成了各类试验结果的前后不一致，其有效性还有争议。

1.2 与内分泌系统的相关性 糖皮质激素、甲状腺激素、性激素等被认为与肺功能、肺损伤及呼吸肌恢复有关［8］。老年人和慢阻肺患者对糖皮质激素的敏感性下降，促进了HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴） 的激活，糖皮质激素的负反馈作用减弱，继而引起皮质醇的增多。此类现象导致了机体的免疫功能下降，促进了炎性反应，导致肺结构的重塑。肺部感染时组织间液的清除主要依靠水通道蛋白1，5，衰老的血管内皮细胞水通道蛋白亚型（水通道蛋白1，5）水平降低，管腔内渗透水转运减少而引起肺水肿［9］，而给予适量地塞米松可使水通道蛋白的表达得以恢复。

1.3 与免疫反应的相关性 随着机体衰老，原始 T细胞减少，胸腺组织逐步被脂肪组织替代，CD4+T细胞增殖能力降低［10］，而老年人在合并 COPD等慢性肺部疾病又会进一步增加呼吸道感染的机率，进一步消耗CD8+T细胞的储备，使老年人的免疫功能下降。老年人肺泡巨噬细胞功能也在逐步下降，主要表现在 Toll样受体（TLR）表达减少、吞噬功能下降、产生一氧化氮能力下降、一些趋化因子和细胞因子的分泌受损。TLR是巨噬细胞对抗原反应的关键受体，在维持肺和血管内皮的氧化与抗氧化的平衡起到重要作用，老年人肺泡巨噬细胞功能下降，其 TLR表达减少，进一步促进了肺衰老，有研究表明 TLR与 COPD的严重程度相关［11］。

1.4 与炎性反应的相关性 炎症是细胞衰老、机体老化的陪同反应，对机体衰老及老化起着推动和维持的作用［12］，这是一种慢性的、低程度的炎症状态，可称之为炎性衰老。肺泡巨噬细胞不仅起防御功能，更重要的是起着炎性应答的作用，老年人肺泡巨噬细胞功能的下降，吞噬功能也随之下降，巨噬细胞浸润相应增多。Abdelmagid SM等［12］发现，老年哺乳动物的循环促炎症细胞因子明显多于年轻动物，且在抑制抗衰老蛋白klotho后的小鼠，其衰老过程加速炎性反应升高，这说明了衰老过程伴随着炎症失衡，同时氧化应激及免疫反应又加速了炎性反应。

1.5 端粒、端粒酶 端粒、端粒酶成为现代研究的热点，现有研究认为细胞的衰老与端粒的长度相关，COPD患者外周血的单个核细胞的端粒缩短，并与其临床症状的严重程度及吸烟史相关［13］。同时端粒酶的缺乏或减少又可使IL-6、IL-8、MCP-1、sICAM-1等因子增多，造成了COPD患者的慢性炎症反应，肺气肿患者的肺中Ⅱ型肺泡细胞和内皮细胞P16和P21表达明显增加［14］，而细胞周期的进程即由周期依赖性激酶（CKD）及其抑制剂（如P16和P21）调控，p16和p21的增多，提示细胞走向衰老。

1.6 抗衰老分子 对组蛋白去乙酰化 SIRT1则被称为人类长寿基因，COPD患者及吸烟者外周肺组织细胞核内SIRT1水平显著降低；SIRT1水平下降促进COPD患者内皮祖细胞衰老及功能异常。另有新的研究证据表明可延长高等生物体寿限的酶蛋白为 SIRT6，而不是SIRT1［15］。其与抗衰老的关系主要体现在具有去乙酰化酶的活性。研究发现白藜芦醇可激活SIRT1的表达来延缓小鼠的肺衰老。淫羊藿苷为中药淫羊藿的主要有效成分，淫羊藿苷可明显激活SIRT6的酶活性，且在极低的药物浓度下也可激活SIRT6的活性，且明显优于对照组的白藜芦醇［16］。

现代医学认为慢阻肺的肺衰老与机体多个系统相关，循证医学观察发现与衰老相关的因子，在慢阻肺疾病的进展过程中起着一定的作用，针对抗衰老的干预措施，目前研究多基于动物研究。中医学是祖国文化的宝库，中医药在肺衰老方面也有不少研究，包括基于临床患者的观察，但多发表于国内文献，因此需要我们寻找更多的循证医学证据。

2 中医学研究进展

中医学源远流长，早在《黄帝内经》对衰老就有阐述“女子……五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕；六七，三阳脉衰于上，面皆焦，发始白；七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。丈夫……五八，肾气衰，发堕齿槁；六八，阳气衰竭于上，面焦，发鬓颁白；七八，肝气衰，筋不能动；八八，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极，则齿发去。”描述了人体衰老过程的表现以及衰老的年龄，并与肾及五脏的功能密切相关。中医认为肾藏精，主生殖生长发育，为人之先天之本。《医学正传》阐述：“肾气盛则寿延，肾气衰则寿夭”，至明代的“命门学说”，均言明了肾为一身之根本，与衰老密切相关，是各脏腑的调控中心。沈自尹等人采取中西医结合理论和方法对增龄性肾虚衰老进行了整合研究发现，衰老大鼠HPAT轴衰退、免疫系统受损明显，与肾虚时的HPAT轴上的相关基因表达相符，且经过补肾后相关基因被逆转［17］。

临床实验研究也发现经过补肾法能改善患者肺功能、内分泌系统、免疫系统等，如潘露茜等［18］对70例健康老年人随机分组，治疗组服用益肾口服液后肺功能得到改善。蔡定芳等［19］对皮质酮 （CORT） 造成下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺轴（HPAT）抑制的大鼠模型使用中药右归饮灌胃观察发现，右归饮可以有效保护CORT对HPAT轴的抑制。右归饮改善肾虚患者的免疫功能，使循环免疫复合物（CIC）水平下降（P＜0.01），淋巴细胞转化率（淋转率） 和自然杀伤 （NK） 细胞活性提 （P＜0.01）。

肺：主气，司呼吸；《灵枢·经脉》所谓：“手太阴气绝则皮毛焦”，肺主皮毛，肺脏衰老亦会出现毛发的衰老。肺主气，主的是一身之气，陈修园《医学实在易》“凡脏腑经络之气，皆肺气自所宣。”肺司呼吸、维持呼吸通畅，决定生命的存亡。“肺气的衰亡，决定生命的长短”，肺主气功能异常，则气滞痰凝、气滞血瘀、气滞食积，导致一系列病理产物生成，加速衰老。同时肺宣发调节卫气，卫气起着防御的作用，抵御外邪入侵，延缓机体的衰老。研究显示呼吸道黏膜与肠道黏膜、生殖道黏膜等各黏膜系统相关［20］。如补肺汤［21］发现能减少小鼠肺组织中自由基含量、抑制细胞凋亡、增强肺的免疫功能，从而延缓肺组织衰老。

脾为后天之本，“气血生化之源”，主水谷精微生化，承担着化生气血的重任。饮食的消化和吸收，在胃和小肠内进行，但必须依赖于脾的运化功能，才能被人体利用吸收。《素问》“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺”， 脾的运化水谷精微功能旺盛，则机体的消化吸收功能才能健全，才能为化生精、气、血、津液提供足够的养料，使脏腑、经络、四肢百骸，以及筋肉皮毛等组织得到充分的营养，而进行正常的生理活动。脾失运化，机体不能吸收足够的营养，亦会促进衰老。对益气健脾中药黄芪的研究发现，含黄芪血清的培养基可增加细胞 SOD活性，减少MDA含量与P16的表达，抑制端粒缩短而起到抗衰老作用［22］。全真一气汤为明清医家冯兆张的著名方剂，以健脾益肾、调补气血阴阳为法，研究发现其多糖对 COPD有抗氧化作用，对COPD大鼠受损的肺组织有较好的保护作用，临床发现使用全真一气汤亦可改善肺功能［23］。

慢性阻塞性肺疾病已成为全球性问题，而其发病机制并不明确，随着医学的发展已发现慢阻肺与肺衰老存在一定的联系，从抗衰老方向治疗慢阻肺不失为一种方法，但具体的靶点方向还值得我们进一步研究，这将会创造一个全新的领域。