阿尔茨海默病的药物研究进展

吴克芬 胡予

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年痴呆症的最常见原因，临床上主要表现为认知功能减退、记忆受损。随着社会老龄化进展，AD 在全球的发病率持续上升，并成为继心血管疾病和肿瘤之后导致老年人死亡的第3 大病因，给家庭和社会带来沉重的经济和心理负担。时至今日，AD 的病因及其发病机制仍不明确。一般认为，脑内大量β 样淀粉酶蛋白（β-amyloid，Aβ）积聚形成的老年斑和tau 蛋白 过度磷酸化形成的神经原纤维缠（neurofibrillary tangles，NFTs）是AD 主要的病理特征。目前临床上 用于治疗AD 的药物主要有两类： 胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitors，ChEIs）和 N-甲基-D- 天门冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）受体拮抗剂。但是，这两类药物只能暂时改善AD 患者部分认知、精神行为症状，却无法从根本上阻止疾病的进程。这也为当前的新药研发提供了新的方向，即主要针对AD 发病的各个环节。下面就AD 的药物研发进展综述如下。

1 调节神经递质

1.1 胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）

ChEIs 在临床上AD 治疗中使用最为广泛。它使乙酰胆碱的降解速度降低，从而导致突触乙酰胆碱含量增加，并激活尼古丁和毒蕈碱受体，改善认知功能，但它并不能改善神经精神症状。

他克林（Tacrine）是第一个被FDA 批准的用于治疗轻-中度AD的上市药物，属于第一代非选择性乙胆碱酯酶抑制剂，极易透过血脑屏障，但因肝毒性已停用。多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，其不良反应相对较少，对轻、中度AD 患者效果明显。此外，多奈哌齐对中重度AD 患者也表现出较好的耐受性和治疗效果，并同时具有胆碱酶抑制剂之外的神经保护作用，包括抗Aβ、抗缺血、抗谷氨酸毒性，延缓海马萎缩，上调烟碱乙酰胆碱受体等。因此多奈哌齐除改善临床症状外，还具有降低AD 进展的潜力，目前已成为临床AD 治疗的一线用药。除了上述的四类药物外，乙酰胆碱脂酶类药物还有石衫碱甲和美曲 磷脂。

1.2 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂

谷氨酸是大脑海马和新皮质区域的主要兴奋性神经递质，在认知、学习和记忆过程中起到重要作用。突触后膜具有高密度NMDA 受体。研究表明AD 患者细胞外谷氨酸过量，故阻断NMDA 受体可减轻由于谷氨酸能系统过度兴奋而导致的神经元损伤。此类药物的代表是美金刚（Akatinol Memantine），它也是首个经FDA 批准被应用于中度和重度阿尔茨海默症的临床治疗中的药物。其主要的不良反应是思维混乱、眩晕等。最新研究认为，美金刚和多奈哌齐的联合治疗是AD 最有效的治疗方法。

2 抗Aβ 途径药物

2.1 抑制Aβ 生成

Aβ 主要是由β 分泌酶和γ 分泌酶剪切淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）而产生。因此，γ 分泌酶抑制剂可选择性抑制 Aβ 的产生，如Semagacestat，过去数年曾被寄予厚望，但研究显示可引起认知功能恶化，并导致肝脾和皮肤损害，临床试验已被终止。

随着药物研发的进展，能将APP降解成淀粉样蛋白的关键酶β 分泌酶1（βsecretase 1，BACE1）目前已成为临床试验的研究热点。如Verubecestat（MK-8931），其Ⅲ期临床试验显示可用于轻中度AD 患者。但最新研究显示，Verubecestat疗效有限且与治疗相关的不良事件有关。因此该药物的有效性与安全性还有待于更多临床试验的支持。

还有一种选择性减少Aβ42 合成的药物，又称为SALA（selective Aβ42-lowering agents）。如Taren- flurbil，可对γ-secretase 进行变构调节，使Aβ42 的合成能够被Aβ38 的合成取代，显著降低神经毒性。多个 Ⅱ、Ⅲ 期临床试验结果各不相同。由于Tarenflurbil 不易通过血脑屏障，有研究者通过纳米颗粒载体、采用鼻吸入方式改善该药在脑组织的渗透性。

2.2 阻止淀粉样蛋白聚集

研究中的药物有Tramiprosate，它可结合Aβ42，阻止其聚集，缓解AD 患者认知功能下降。但同时也存在治疗缺陷：诱导海马体积损失和记忆功能进一步下降，并使携带APOE4 等位基因患者大脑认知功能减退。针对Tramiprosate 的不足，其前体分子药物ALZ-801 正在研发当中，现有数据显示其可改善AD 患者的认知功能，并具有较高的安全性和耐受性。

糖基化终产物受体（RAGE）是多配体受体，以高亲和力结合Aβ 并促进Aβ 进入中枢神经系统，Aβ 在血脑屏障处与RAGE 结合，并导致炎症和神经元死亡增加。Azeliragon（TTP488），是一种糖基化终末产物受体（RAGE）的小分子拮抗剂，IIb 期临床试验显示可延缓轻度AD患者认知功能恶化，正根据FDA 的方案评估进行III 期注册研究计划（STEADFAST）。

2.3 抗Aβ 的免疫治疗

抗Aβ 单克隆抗体（mABs）作用于神经元外，直接改善微环境毒性。然而，Aβ 与AD 的认知功能衰退无关，这也可以解释为什么mABs迄今并未获得成功。

2.3.1 主动免疫治疗抗Aβ42 疫苗可阻止新的淀粉样斑块形成，并能消除已有斑块。ACC-001 疫苗在2014年 Ⅱ 期临床试验中因严重的自身免疫相关的不良反应而被中止。目前处于 Ⅱ 期临床试验阶段的CAD106耐受性较好，约有75%的患者具有抗体产生的免疫应答。

2.3.2 被动免疫治疗Gantene- rumab 是第一个抗Aβ42 单克隆抗体，能够诱导AD 患者的Aβ 沉积减少。但 Ⅲ 期临床试验结果未见差异而已终止。

Solanezumab 是针对Aβ13-28 片段的人源化单克隆抗体，虽能与Aβ结合并防止其聚集，但并不能改善轻中度AD 患者的认知能力，早在2012年 Ⅲ 期临床试验中惨遭失败。

Bapinezumab 是在治疗AD 方面的第一个针对Aβ 肽的N 末端（抗原表位Aβ15）人源化单克隆抗体，其结合沉积淀粉样蛋白能力比可溶性Aβ 单体强。目前处于 Ⅲ 期临床试验中，但并未改善轻中度AD 的认知功能。

Crenezumab（MABT5102A，为IgG4 等位体）直接作用于Aβ 中部区域，对血脑屏障具有良好的渗透性，主要通过限制小胶质细胞释放炎性因子从而避免血管性水肿。Ⅱ 期临床研究显示，该药物并未改善患者整体认知功能，但在AD 发病早期，高剂量crenezumab 对轻度AD患者的认知可能有改善趋势。

Aducanumab（BIIB037）也是一种靶向Aβ 的人源性单克隆抗体，能够有效清除脑内Aβ，减缓早期AD患者认知能力的衰退。也有研究表明，aducanumab 的主要益处可能不是通过Aβ 降低而是通过钙稳态的校正起作用的。该药2 项临床 Ⅲ 期试验虽仍然在进行中，但由于存在脑积水及头痛等不良反应，其前景堪忧。

此外，早期研究认为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）可显著改善AD认知行为，但 Ⅲ 期临床试验却发现该方法并未减缓轻中度AD 患者认知能力的下降，临床试验已终止。

3 tau 蛋白途径药物

tau 蛋白是神经细胞内微管相关蛋白，其过度磷酸化造成细胞骨架蛋白异常、轴浆运输障碍，最终导致神经元变性缠结。基于这一途径研发的药物称为tau 蛋白途径药物。

3.1 抑制tau 蛋白磷酸化及聚集

tau 蛋白磷酸化和聚集是神经元纤维缠结形成的关键。抑制糖原合成酶激酶3（GSK-3）可减少tau 蛋白过度磷酸化。锂可以抑制GSK-3，对AD 的进展可能有保护作用。硒酸盐也是tau 蛋白过度磷酸化的有效抑制剂。

Tau 蛋白聚集抑制剂（TAI）至今尚未鉴定出。亚甲蓝已被众多研究者认为是最有发展前途的TAI 之一，因为它不仅具有抗氧化作用，还能减少Aβ 寡聚化。更重要的是，亚甲蓝对tau 蛋白聚集的抑制作用优于其它药物。最新研究表明，LMTM（Leuco-Methylthioninium）有望单药治疗轻度AD 患者。减少tau 聚集的小分子化合物TRx0237 也正在进行Ⅲ期临床试验。

3.2 抗tau 蛋白的免疫治疗

高度磷酸化tau 亚型被作为免疫治疗的靶点。免疫治疗中tau 蛋白的病理标志物显著降低，AD 患者的临床症状得到明显改善。有研究表明，针对tau 蛋白的抗体能穿过血脑屏障转移到神经元与Fc 受体结合，最后通过内体／脂质体系统结合到病理的tau 蛋白，其主要是通过刺激自身的免疫系统消除神经元内的tau蛋白的异常形式。

靶向非磷酸化的tau 蛋白的活性疫苗AADvac1 和靶向磷酸化tau蛋白的活性疫苗ACI-35 均在 Ⅰ 期临床实验进行之中，有关其安全性和有效性的 Ⅱ 期临床试验亦正在进行中。最新研究显示AADvac1 具有较高的安全性。

4 改善脑细胞能量代谢

研究结果显示，AD 患者脑内的葡萄糖代谢呈低水平，硫胺素是糖代谢通路中限速酶的辅酶，且硫胺素缺乏导致的病理改变与AD的病理生理过程极为相似。但是，直接补充大剂量硫胺素并不能治疗AD。苯磷硫胺是一种人工合成的硫胺素的衍生物，生物利用度更好。采用苯磷硫胺治疗AD 小鼠模型8 周，能显著改善AD 小鼠的空间记忆障碍，且可减少脑内老年斑和神经纤维缠结数量。苯磷硫胺的III 期临床试验正在进行之中。

5 中草药

目前研究证实有多种中草药有效成分（如苷类、黄酮类、生物碱 类等）具有多靶点效应的优点和较少的副作用，更适合AD 患者长期 使用。

6 其他

神经炎症、氧化应激和线粒体损害都参与了AD 的病理过程。抗炎药物NSAIDs 的作用可能涉及多种机制，包括环加氧酶抑制、维持钙离子稳态、靶向调节γ 分泌酶等。但有随机对照研究发现，NSAIDs 在AD 中的治疗作用似乎并不确定。氧自由基清除剂可抑制氧化应激，减少神经元细胞的损伤。常用的抗氧化剂有谷胱甘肽、维生素E、白藜芦醇、银杏叶、维生素B12 等，但治疗AD 的循证依据不足，仅作为辅助治疗。

虽然传统的抗氧化剂能够解决产生的氧自由基的问题，但控制氧自由基产生的更为重要，因此针对疾病尝试了线粒体靶向药物。如辅酶Q10 具有潜在的神经保护作用，包括抑制氧自由基产生、最小化 损伤和稳定线粒体功能。其他线粒体抗氧化剂包括乙酰基-L-肉碱和R-α-硫辛酸在动物实验中证明氧化应激和线粒体异常减少，目前正在临床试验中。最新研究报道线粒体靶向抗氧化剂SS31 可保护免受淀粉样蛋白-β 诱导AD 的线粒体断裂和突触损伤，和线粒体分裂抑制剂1（Mdivi1）联合使用在AD 中具有协同保护作用。

7 总结与展望

AD 是一种进行性神经退行性疾病。由于其机制尚不明确，且AD 病理生理学改变和严重程度涉及多方面因素，目前并没有有效的治疗药物。临床上对AD 患者的治疗药物仍然以胆碱酯酶抑制剂（卡巴拉汀、多奈哌齐和加兰他敏）和影响谷氨酸能系统的美金刚为主，可同时辅以中药（银杏叶提取物等）、抗氧化剂VitE 等协同治疗。但这些药物并不能阻止AD 的进展。针对现有药物对AD 患者的效果，临床上治疗时间是否需要提前尚需进一步研究证实。

在新药研发上，自2003年以来达到II 期临床试验已经有两百多种化合物，主要集中在针对Aβ 和tau蛋白的主动和被动免疫治疗。但这类药物因Ⅲ期临床试验缺乏临床效果或巨大的毒副作用等而未被批准用于治疗AD。尽管诸多AD 免疫治疗药物的临床试验宣告失败，但在未来的药物研发中，笔者认为针对Aβ 和tau 蛋白的主动和被动免疫治疗仍然最具吸引力。且近十余年临床试验中进行的大多数治疗都是基于调节单个靶点，多靶点定向配体（MTDL）策略旨在开发能在多种生物靶点中同时起作用的复合化合物。这些药物的研发将极大地改善治疗效果。因此，以现有药物为基础、联合上述新药的综合治疗有望成为AD 治疗的有效方法。◙