阿尔茨海默病及其治疗药物研究进展

朱杰 张钊 董一筱 陈乃宏

随着全球老龄化的进程加快，我国作为一个人口大国，罹患阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的老年患者激增。AD 作为一种难以预防和治愈的神经退行性疾病，给老年人及其家属带来严重的经济和生活负担。然而，迄今为止，AD 的发病机制众说纷纭，根据其相关发病机制研发的治疗药物在临床阶段相继宣告失败，现有的药物只能延缓AD 的发病进程。因此，本文对AD 的治疗现状及现有临床药物进行总结，以目前主流的AD 发病机制为依据，深入探讨AD 可能的发病机制，为AD 相关药物的研发指明方向。

1 AD 治疗现状与现有临床药物研发

AD 多发于70 岁以上老人，主要病理特征为脑内β 淀粉样蛋白异常聚集形成的老年斑、Tau 蛋白过度磷酸导致的神经元内纤维缠结、脑区不同程度萎缩。AD 的致病机制非常复杂，具体机制尚不明确。目前，临床用于治疗AD 的药物主要是非竞争性 N-甲基-D-天冬氨酸（N- methyl-D-asparticacid，NMDA）受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂。目前认为，β 淀粉样蛋白的异常堆积及Tau 蛋白的过度磷酸化是AD 发展的主要原因。随着针对清除β 淀粉蛋白药物研发的失败，一些新的关于AD 发病机制的科学研究也在开展中，并取得了相应的成果，为AD的研究及其药物的研发开辟了新的方向。

1.1 临床一线治疗AD 的药物

早在1976年，研究发现AD 患者死后脑样本中大脑皮层处的乙酰胆碱转移酶存在明显消耗的现象。Bartus 等随后发现，较高剂量的毒扁豆碱可以通过阻断乙酰胆碱降解的方式帮助老年人改善记忆衰退的现象，并提出AD 致病的胆碱能假说。目前，FDA 批准上市的5 种治疗AD 的药物中，多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏是胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitor，ChEI）类药。这些药物只能改善AD 发病早期或中期出现的认知障碍，对于晚期患者并没有治疗作用。

临床上，另一种治疗AD 的药物是以美金刚为代表的NMDA 受体拮抗剂类药物。该类药物可以通过抑制钙离子长时间内流超载的方式，抑制由β 淀粉样蛋白引起的神经元过度兴奋，减少神经元损伤，进而起到治疗作用。虽然美金刚可以缓解AD的症状，但是临床试验证明，美金刚对中、重度AD 患者疗效不确切。

1.2 β 淀粉样蛋白级联假说及其药物研发

1992年，Hardy 等发现，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因的突变，会导致脑内β 淀粉样蛋白的异常聚集，并提出了AD的β 淀粉样蛋白级联假说。目前，以β 淀粉样蛋白为靶点的治疗策略是：减少β 淀粉样蛋白的生成、加强β淀粉样蛋白从脑内的清除、抑制β淀粉样蛋白的聚集并降低其聚集物的毒性。近年来，针对这一理论开发的药物主要是γ-分泌酶和β-分泌酶的抑制剂，以及β 淀粉样蛋白聚集抑制剂。在β 淀粉蛋白级联假说致病机制的基础上，通过免疫方式定点靶向清除脑内过量的β 淀粉样蛋白。

1.2.1 通过活性疫苗刺激免疫系统的主动免疫主动免疫的优点是通过短期给药刺激，产生长期的β 淀粉样蛋白抗体。但是由于自身抗原的原因，易产生副作用，特别是在中老年AD 患者中不良反应更多。第一代主动免疫药物AN1792 可以明显性清除AD 模型小鼠脑内的老年斑，并可以改善小鼠的认知功能，然而，在IIa 期临床试验中有6%的患者出现脑膜炎而被迫终止。鉴于AN1792 的副作用，目前的主动免疫药物主要通过靶向β 淀粉样蛋白片段的方式，来降低副作用。主动免疫药物CAD-106 是进入临床 Ⅲ 期试验阶段的唯一疫苗，并已用于AD的预防研究。

1.2.2 通过外源性抗体清除β 淀粉样蛋白的被动免疫与主动免疫相比，被动免疫具有确保一致的抗体滴度和通过停止给药来控制副作用的优点。单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）的主要缺点是需要重复给药，并且药物的成本较高，每次给药的抗体用量也比较大，可能会给使用的患者造成很大的经济负担。在过去约15年的时间中，科学家们已设计了多种mAbs，用于结合和清除β 淀粉样蛋白，一些药物已进入人体试验阶段。虽然mAbs在临床试验阶段的成果不尽人意，但是从这些失败的试验中获得的经验为今后AD 药物的研发提供了重要线索。

1.3 Tau 蛋白异常聚集相关学说及其药物研发

Tau 蛋白是一种维持脑内神经细胞结构的微管蛋白，Tau 与微管蛋白结合也会促进微管蛋白的组装和生成，并且Tau 还可以支撑和维持微管蛋白的正常生理结构。AD 的主要病理特征之一——脑内神经纤维缠结的主要成分即过度磷酸化的Tau，Tau 的异常聚集与AD 的发病呈正相关，Tau 的异常聚集是额颞叶痴呆（frontotemporal dementia）和AD 的病理标志。当Tau 过度磷酸化后，会降低其与微管蛋白的结合能力，进而导致微管蛋白形成神经纤维缠结而不能维持其正常形态。另外，磷酸化的Tau 还会阻碍APP 的运输，导致细胞内APP 水平增加，进而导致β 淀粉样蛋白的异常堆积。然而，Ittner 等在2016年发现，在早期AD 患者中，Tau 特异位点的磷酸化可以抑制β 淀粉样蛋白毒性，对机体有一定保护作用。因此，Tau与β 淀粉样蛋白之间存在一定的相关性，共同介导AD 病程。

鉴于通过β 淀粉样蛋白作为药筛靶点筛选出的治疗AD 药物在临床试验阶段没有明显效果的事实，Tau 作为潜在替代药物筛选靶点而备受关注。大量的实验数据也表明，Tau 在AD 病理过程中起到至关重要的作用。目前，旨在降低Tau 蛋白磷酸化水平或防止其过度翻译聚集或控制该蛋白病理学改变的几个候选药物，正在进行临床试验。

2 AD 发病机制研究进展

2.1 β 淀粉蛋白与朊病毒的关系

人们在对AD 患者脑部病理切片的研究中发现，β 淀粉样蛋白斑块的出现是通过相互联系的脑区逐渐扩散，而不是随着病情的发展在不同脑区随机聚集。大脑中β 淀粉样蛋白的这种渐进式的传播方式证明β淀粉样蛋白的错误折叠和聚集存在自我传播的构象。Meyer-Luehmann等将AD患者脑内的β淀粉样蛋白聚集体注入还未发病的过表达人源β淀粉样蛋白的年轻小鼠后，会引发小鼠内源性β 淀粉样蛋白的大量沉积。Condello 等认为，这些实验表明β 淀粉样蛋白的自体传播与慢性瓦斯病和牛海绵状脑病中发现的朊病毒的错误折叠和自体繁殖存在强烈的相关性。

目前，对于β 淀粉样蛋白的传播机制尚不清楚，原β 淀粉样蛋白纤维、寡聚体和纤维状态的β 淀粉样蛋白可能是β 淀粉样蛋白传播的潜在聚集种子。与传统朊病毒不同的是，Penke 等并没有发现β 淀粉样蛋白、Tau、α-核突触可以从一个人传播到另一个人的依据，现在的实验结果只能表明β 淀粉样蛋白有很高的朊病毒特性。

2.2 基因突变致病学说

从β 淀粉样蛋白级联假说提出后，人们陆续发现了大量的AD 易感基因。通过转基因技术开发的过表达APP/PS1 的小鼠是目前AD 相关药物筛选的主要动物模型。最近，大规模的全基因组关联研究（genome wide association studies，GWAS）已经确定了20 个新的AD风险的基因座。这些基因分为几个常见的途径参与AD 病程，主要涉及：脂质代谢（APOE、SORL1、ABCA7、DSG2、CLU），突触功能，内吞作用（PICALM、CDZAPBIN1、SORL1），炎性反应（CD33、MEF2C、HLA-DRB5/HLA-DRB1CR1、MS4A、ABCA7 、 TREM2 、 JNPP5D 、CLUEPHA1）等。尽管确定了这些新的基因座，但是在鉴定解释与AD风险相关的功能变异体方面几乎没有进展。主要基因介绍如下。

2.2.1 ABCA7ABCA7是膜转运蛋白，位于染色体19p13.3 上。ABCA7主要在小胶质细胞中表达，ABCA7中的多位点突变会导致小胶质细胞清除β 淀粉样蛋白的功能丧失，进而导致AD 进程中β 淀粉样蛋白堆积。另外，ABCA7 还会通过C1q 补体途径，在调节小胶质细胞吞噬清除β 淀粉样蛋白聚集体的过程中具有不可替代的作用。

2.2.2 BIN该基因编码核细胞质衔接蛋白的几种亚型，其中一种最初被鉴定为具有肿瘤抑制因子特征的MYC 相互作用蛋白。在中枢神经系统中表达的BIN 基因异构体可能参与突触小泡内吞，并可能与突触足蛋白、内皮细胞和网格蛋白相互作用。在肌肉中普遍表达的同种型的异构体定位于细胞质和细胞核，并激活与caspase 无关的凋亡过程。BIN1 特异性表达于小胶质细胞，是晚发性阿尔茨海默病（late-onset Alzheimer disease，LOAD）的遗传风险因素，其在多个GWAS 研究中被确定与AD 相关。BACE1 主要表达于脑的神经元中，负责β 淀粉样蛋白产生的1 型跨膜天冬氨酰蛋白。BIN1 的受损会增加细胞BACE1 水平，并减少BACE1 溶酶体降解，导致β 淀粉样蛋白堆积。

2.2.3 CD33CD33 是由脑内的神经胶质细胞和巨噬细胞特异性表达的骨髓细胞受体。CD33 的过度表达与AD 患者脑中的斑块增加、认知衰退和疾病的严重程度相关，并且在CD33 基因敲除小鼠模型中发现，敲除CD33 后可降低β淀粉样蛋白水平和减少斑块的形成。CD33 位于染色体19q13.33 上的CD33 位点内的变体与AD 相关。变体rs3865444 可能介导修饰的剪接，通过影响CD33 外显子II 剪接，使CD33 抑制胶质细胞摄取β 淀粉蛋白。Malik 和Jiang等研究发现，rs12459419 是与LOAD高度相关的突变基因，rs12459419可以提高BV2 细胞外显子II 剪接效率，促进BV2 细胞的活化。两种变异体与染色质标记相关，表明在脑组织中的低/抑制性转录，但其与骨髓细胞中活性转录起始位点密切相关。

2.2.4 CASS4CASS4 是CAS 家族的第4 位成员，目前对于CASS4 与AD 关系的研究较少。通过其结构功能分析表明，它们与众所周知的家族成员有很多相同结构。CASS4 在免疫调节方面发挥作用，因此该基因可能与发育障碍性疾病、AD、癌症和自身免疫疾病相关。CASS4 可能有保守的 CAS 家族细胞骨架功能，CASS4 可能在轴突运输中起作用，并影响AD 发病阶段β 淀粉样 蛋白和Tau 的堆积。

2.2.5 补体受体 1（complement receptor 1，CR1）CR1 是在包括小胶质细胞在内的与免疫相关细胞的细胞膜上表达的糖蛋白，其编码基因CR1 位于染色体1q32 上，由4 个不同等位基因编码。该基因的大小、转录和频率在不同群体之间有变化。Fonseca 等报道，CR1 与APOE4携带者的疾病密切相关。CR1 在补体级联调节免疫激活中起主要作用，介导小胶质细胞突触的修剪。CR1的表达可以阻止小胶质细胞的活化，抑制其吞噬β 淀粉样蛋白。由于CR1 在脑和外周的几种免疫相关的细胞中都表达，所以目前还不清楚CR1 与AD 的遗传是否相关。

2.2.6 Clusterin（CLU）CLU 也称为apoJ，是在中枢神经系统内丰富表达的脂蛋白。它调节β 淀粉样蛋白原纤维形成和毒性，并促进横跨血脑屏障的β 淀粉样蛋白的转运。目前有研究表明，高脂血症可能会促进β 淀粉样蛋白协同作用，促进AD 的进程。GWAS 鉴定了CLU 基因中的3 个单核苷酸多态性rs11136000、rs2279590、rs9331888 与白种人的AD 明显相关。

2.2.7 MS4A该基因位于 11q12染色体。MS4A 家族内的多个基因（MS4A4A、MS4A4E、MS4A6A、MS4A6E）与AD 相关，MS4A6A 上游和MS4A2 下游的rs983392 作为AD 易感基因的突变位点，与降低LOAD 风险有关联。该多核苷酸突变位点与在脑组织和神经元细胞中具有低转录的染色质标记相关，并且与外周原代人单核细胞中的增强子和活性转录位点相关。另外，MS4A6E mRNA 表达和rs670139 与AD 脑组织中的神经纤维缠结和斑块形成阶段相关。这些跨膜蛋白的功能涉及钙离子内流、调节内吞作用、信号传导，并可能作为化学感受器。

2.2.8 MEF2C该基因座对肌肉的分化增加起作用，其编码蛋白具有反式激活和DNA 结合活性，可能在维持肌肉细胞的分化状态中发挥作用。转录因子MEF2 家族蛋白存在调节突触数和减少树突棘的功能，因此在记忆和学习中起重要作用。MEF2C 被认为是APP 水解加工的调节剂。MEF2C 基因中常见的单核苷酸多态性（rs190982）可能与高加索人群中的LOAD 有关联效应。

2.2.9 NME8虽然NME8 与神经退行性疾病之间的关系尚未得到很好的报道。NM23 家族成员NME8与6 型原发性纤毛运动障碍相关。在脑中，由NM23 家族编码的核苷二磷酸激酶（nucleoside diphosphate kinase，NDPK）涉及调节神经细胞增殖、分化和神经突起生长。虽然NDPK 在神经退行性疾病中的作用尚未完全报道，但AD 中NDPK 的蛋白表达水平中度降低会影响神经元功能，如神经突起增生和轴突发芽通过改变细胞骨架蛋白的表达，会引起脑内神经细胞的异常增殖和分化。此外，由nm34-H2 基因编码的nm23 核苷二磷酸激酶/转移抑制蛋白（PuF）可调节APP 基因的启动子，这可能会通过干扰近端调节元件上PuF 的方式，介导AD 进程。Liu 等在认知研究的实验中发现，健康个体NME8 的3 种基因型的临床痴呆评分量表评分不同，两年后差异更大，GG 等位基因的存在有利于提高认知。因此，NME8rs2718058可能会改善一般人群的认知，甚至对于AD 的临床前阶段出现的认知障碍也有一定作用。

2.2.10 PTK2B该基因编码细胞质蛋白酪氨酸激酶，其参与钙诱导的离子通道调节和激活图谱激酶信号通路。编码的蛋白质可以代表增加钙通量的神经肽激活受体或神经递质之间的重要信号中间体，以及调节神经元活性的下游信号。编码的蛋白质响应于细胞内钙浓度、烟碱乙酰胆碱受体激活、膜去极化或蛋白激酶C 活化的增加，而经历快速的酪氨酸磷酸化和活化。Dourlen等发现，磷酸化的蛋白酪氨酸激酶与AD 患者及转基因Tau 鼠脑中磷酸化的Tau 共定位，参与Tau 的磷酸化和聚集等过程。这些数据表明，PTK2B 作为Tau 毒性的早期标记物和体内调节剂。综合现有的数据，PTK2B 可能是Tau 磷酸化介导的AD发病机制中的主要参与者。

2.2.11 ZCWP1最近，Efthymiou等进行的 GWAS 已经确定了ZCWPW1 中的新型变体rs1476679与白种人和北韩汉族人群LOAD 强烈相关。此外，ZCWPW1 基因座内的PILRB 和GATS 表达水平也与AD病程相关。

2.3 小胶质细胞介导的炎症对AD 的影响

神经炎症是神经细胞坏死的主要诱因之一。神经炎症主要是由小胶质细胞介导的，血管周围髓细胞和星形胶质细胞对其有一定的辅助作用。神经炎症作为AD 的一种触发机制，与β 淀粉样蛋白的堆积也有一定的联系。小胶质细胞在免疫防御中发挥巨噬细胞的作用，小胶质细胞可以吞噬APP/PS1 模型鼠脑内的β淀粉样蛋白。小胶质细胞对β 淀粉 样蛋白的清除作用是通过TLR4 受体介导，β 淀粉样蛋白同样也是TLR4的配体，因此，脑内β 淀粉样蛋白的聚集可能会导致TLR4 的慢性暴露，进而导致TLR 信号传导功能障碍和炎性反应。Hong 等的最新实验结果表明，在早期AD 小鼠模型中，过度活化的小胶质细胞在清除β 淀粉样蛋白的同时，也会过度修剪突触，造成突触丢失。

小胶质细胞在AD 的发展过程中存在双重作用：一方面，小胶质细胞通过清除脑内多余β 淀粉样蛋白，可以减轻AD 进程中出现的认知障碍；另外，小胶质细胞的过度活化，会增加如TNF-α、IL-1β 等促炎因子的释放，反而对AD 的发展起到促进作用。因此，以小胶质细胞的炎症释放通路作为药物研究靶点，开发选择性切断小胶质细胞释放促炎因子的药物，可能是减轻AD脑内神经炎症的一种方法。

2.4 神经中枢和昼夜节律对AD的影响及其治疗

生物钟是生物体内分子和细胞震荡构成的跟踪时间的内部时钟。Hut 等的研究发现，不论是果蝇还是人类，生物钟都控制着生命体的日常生命活动。生物体在睡眠、饮食、生殖、交配、躲避危险等生理活动中始终处于最佳状态，是在生物钟的控制下完成的。日常昼夜节律在调节机体健康中存在重要作用，昼夜节律失常往往是一些代谢疾病、癌症、血管性疾病的诱因。越来越多的证据表明，睡眠障碍可能更早于AD 早期出现的认知功能障碍。

目前，对于睡眠和昼夜节律失常的治疗主要通过改善睡眠质量和正常化睡眠的治疗方法。最近，经美国FDA 批准的可以有效治疗失眠症的食欲素受体拮抗剂Suvorexant，可以为今后研究食欲肽与AD的关系创造可能。昼夜节律与AD 的关系正处于临床前发展阶段，通过改善睡眠质量和昼夜节律时间，可以对AD 患者及其护理人员的生活质量产生直接的积极影响。在生命早期优化睡眠质量和昼夜节律可能是预防或延缓AD 发展的手段，对于生物钟方向的研究可能成为今后治疗神经退行性疾病的一个独特方式。

2.5 γ 电位震荡与AD 的关系

虽然研究已经证明，多种神经系统疾病都会破坏γ 震荡的平衡，然而，γ 震荡与细胞病理之间的关系尚不清楚。Iaccarino 等发现，通过40赫兹γ 射线的LED 灯照射AD 模型小鼠，可以降低脑内Aβ1-40和Aβ1-42水平，减轻小鼠脑内老年斑，并且该射线在Tau 蛋白过表达的小鼠模型中也可以降低Tau 的水平。

特定的γ 射线可以诱导小胶质细胞形态转化的有关基因，增加小胶质细胞对β 淀粉样蛋白的清除速率，增加其对β 淀粉样蛋白的内吞，进而减少β 淀粉样蛋白的沉积。这种治疗方式跟传统的AD 疗法存在本质的区别：Canter 等认为，γ 射线是对脑内的系统治疗，恢复脑内正常的神经回路。目前，对于γ 射线的研究还处于动物模型阶段，对人类是否有效还有待科学的验证。

2.6 外泌体与AD 早期诊断

外泌体存在于身体各个部位，它是体内大多数细胞分泌的纳米大小（40～1000 nm）的细胞外囊泡。外泌体在过去几年中一直被认为是细胞排放垃圾的一种形式，现在外泌体被证明是重要的细胞间信使，对健康和疾病有重要的作用。外泌体在AD 进程中存在多方面作用，外泌体携带的致病蛋白有助于疾病在脑内的扩散，并且外泌体可以诱导星形胶质细胞的凋亡，间接损害神经元的正常功能。另一方面，外泌体可以降低细胞外淀粉样蛋白的负荷，并且可以作为AD 早期诊断的标志物。

3 AD 研究主要趋势

3.1 β 淀粉样蛋白级联假说面临挑战

25年前，人们就发现APP 的突变与AD 的发展存在密切关系，并最终建立了β 淀粉样蛋白假说。另外，大量的实验数据和动物模型都可以证明这一假说的成立。该假说已经是AD 发病机制的主导假说，以及绝大多数实验治疗方法的基础。然而，临床上抗淀粉样蛋白的药物研发的失败，总结出了β 淀粉样蛋白的产生和堆积只是AD 进展过程中主要的病理特性，但不是其致病因子。另外，越来越多的研究发现，APP、β 淀粉样蛋白、γ 分泌酶、β分泌酶对机体也有一定的保护作用，以其作为治疗靶点可能是药物研发失败的原因。因此，β 淀粉样蛋白级联假说在得到综合实验结果支持的同时，也要面对新的挑战。

3.2 AD 易感基因是AD 发病机制的突破口

AD 的精确分子发病机制尚不明确，高、低表达的基因，以及表观遗传学和环境因子参与了AD 的发展。此外，脑外伤、脑缺血、缺血/再灌注、β 淀粉样蛋白清除受阻，都会对蛋白质异常平衡和线粒体功能障碍有影响。因此，要探索AD 的起始和起源问题，就要搞清楚衰老中相关蛋白的相互作用失调和不平衡的原因。蛋白的过度表达和减少很可能是其相关基因的突变介导的。目前，人们已经发现，APP、PSEN1、PSEN2、ApoE、Tau 等基因的突变，都会导致β 淀粉样蛋白的堆积。最近，GWAS 发现的AD易感基因对于探索AD 的发病机制存在很大的研究意义。因此，基于基因水平对AD 的研究，从遗传因素和防御机制两个方面出发，可能是AD 治疗的突破口。

3.3 构建新型的AD 药物筛选模型

AD 是一种复杂的神经退行性疾病，受机体和环境各个方面的影响。传统的AD 细胞模型和动物模型只能单一地表现AD的1个或几个症状，并不能代表AD 患者的所有病程。通过APP/PS1 小鼠模型筛选的治疗AD 的药物在动物模型上存在很好的疗效，然而，在临床试验阶段发现对AD 患者并没有治疗作用。鉴于无法创造良好的AD 模型，一部分科学家转向了神经环路调控的方向，以期通过改善神经环路障碍治愈AD。因此，开发能够完全模拟AD 患者病理过程的动物模型在AD药物筛选中至关重要。

现有的AD 动物模型主要是啮齿类大鼠或小鼠模型。但是AD 涉及的是较高的认知功能损害，不管是啮齿类动物，还是兔子和犬，都不能完全模拟。因此，通过对非人灵长类动物的研究，基于人类与非人灵长类动物的大脑在功能网络的整体结构和组成方面的相似性，开发相应的AD 动物模型，可以克服现有动物模型不能完全模拟AD 患者所有病程的困境。

3.4 早期诊断可能是AD 药物研发的主要方向

在过去的几十年中，超过50 个候选药物顺利通过Ⅱ期临床试验，但均在 Ⅲ 期试验中失败。大多数的候选药物都是以不同形式的β 淀粉样蛋白作为靶点，以期清除斑块或组织淀粉样蛋白的异常聚集。这些试验的失败在改变人们对AD 认识的同时，也改变了AD 药物的研究目的。既然我们不能让受损的神经突触恢复原样，那么我们下一步研发的方向就应该是早期诊断。

4 小结

综上所述，人口老龄化是全世界无法回避的事实，AD 等老年性疾病引发的社会问题已然非常严峻，但合理有效的临床药物依然空缺。近期多项AD 临床试验失败的部分原因是由于在AD 的晚期阶段，药物干预不能逆转神经突触的修复。另一方面，鉴于AD 的多靶点性，AD的机制目前尚不明确，现有的模拟AD 的动物模型尚不完善，AD 药物研发近年来一直停滞不前。在度过很短的茫然期后，对于AD 基础研究 空前高涨：AD 易感基因的预测，早期标志物的寻找，神经环路的研究，生活习惯、饮食、休息节律等的调控，阮病毒样传播方式的求证，外泌体的研究，新的动物模型的寻找，甚至光刺激的参与等，都取得了一定的进展。AD 作为复杂的神经退行性疾病，其本身体现的即为一个多靶点效应。因此，按照现在单一靶点治疗的模式可能事倍功半，今后对于AD 的药物研发的方向必然是多学科的结合和交流才能产生突破性的进展。◘