临床药师参与一例2型糖尿病患者合并复杂性尿路感染的病例分析

刘东华 于恒彩 刘雅丽 王 越 纪俐娜 姜国萍 于晓阳 荆凡波*

随着人们生活质量提高，我国糖尿病患者的患病率逐年增加，1980年全国调查中糖尿病的患病率仅为0.67%，到2013年仅2 型糖尿病患者的患病率就增长为10.4%[1]。最新调查数据显示，中国18 岁及以上成人糖尿病患病率已达11.6%，糖尿病前期的患病率更是达到了惊人的50.1%[2]。糖尿病已经成为我国最为重要和棘手的公共卫生问题之一，临床常见糖尿病类型包括1 型糖尿病、2 型糖尿病和妊娠糖尿病，其中感染是糖尿病常见并发症之一，尤其是糖尿病并发尿路感染[3]。

与健康人群相比，2 型糖尿病患者发生尿路感染的风险不仅高，而且临床治疗较单纯尿路感染患者 难度更大。本研究对1 例女性2 型糖尿病合并复杂性尿路感染患者的治疗进行分析，并提出临床药师的监护建议。

1 病史摘要

患者女，58 岁，因“发现血糖升高10 余年，尿频、尿急、尿痛10 余天”于2018年06月26日入院。

患者因“血糖升高10 余年，尿频、尿急、尿痛10 余天”入院，平时规律应用“30/70 混合重组人胰岛素注射液早16 IU、晚14 IU 早晚餐前皮下注射；沙格列汀片每天1 次，每次5 mg 口服”降糖，空腹 血糖控制在7 mmol/L，餐后血糖7～10 mmol/L。患者无口干、多饮、体重减轻，无四肢麻木，无皮肤瘙痒，无视物模糊，无脚踩棉感。10 余天前患者无明显诱因出现尿频、尿急、尿痛，无尿路烧灼感，无血尿，无乳糜尿，遂于我院门诊就诊，查尿常规提示：白细胞1637 个/μl，尿微量白蛋白21.46 mg/L，潜血+-，给予盐酸左氧氟沙星注射抗感染治疗，尿频、尿急、尿痛症状较前无明显好转，6月26日患者复查尿常规白细胞3760 个/μl，尿蛋白+，为求进一步诊治，门诊以“2 型糖尿病尿路感染”收入院，患者自本次患病以来，饮食可，睡眠可，大便干结，小便如上述，体重约增加10 kg。

既往史：高血压史10年，自诉收缩压最高达150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用药物不详，血压控制在130/70 mmHg，20年前行剖宫产手术。否认心血管疾病等慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史及密切接触史，否认重大外伤史、输血史。预防接种史随当地。

体格检查：T 36 ℃，P 78 次/min，R 19 次/min，血压130/79 mmHg，身高156 cm，体重60 kg，体重指数：24.65 kg/m2，中年女性，营养状况中等，神志清，精神可，无视物模糊，双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动正常。

辅助检查和诊断：1）尿常规（2018-6-6）：白细胞1637 个/μl，尿微量白蛋白21.46 mg/L，潜血+-；2）尿常规（2018-6-26）：白细胞3760 个/μl，尿蛋白+，潜血+-；3）随机血糖（2018-6-26）12.4 mmol/L。临床诊断：1）2 型糖尿病；2） 尿路感染；3）高血压（1 级，很高危）。

治疗经过：入院后给予30/70 混合重组人胰岛素注射液早餐前16 IU、晚餐前14 IU，皮下注射，阿卡波糖片午餐时1 次，每次50 mg，沙格列汀片每天1 次，每次5 mg 的降糖治疗方案。临床药师与医师讨论：患者入院前使用左氧氟沙星注射液抗感染治疗，尿频、尿急、尿痛症状较前好转，入院第1 天（2018-6-26）患者复查尿常规白细胞3760个/μl，尿路感染治疗不理想，考虑原因是细菌耐药。临床药师建议：留取尿培养，停用左氧氟沙星注射液，给予注射用头孢曲松钠2 g 静脉滴注，每天1 次进行抗感染治疗。医师即给予患者注射用头孢曲松钠2 g 静脉滴注，每天1 次进行抗感染治疗，并留尿培养。入院第2 天（2018-6-27）检测结果示血常规：白细胞9.6×109/L，嗜酸性粒细胞百分比0.2%，单核细胞绝对值0.856×109/L；尿常规+尿微量白蛋白（2018-6-27）：白细胞117.8 个/μl，白细胞18.8/HPF（高倍视野）。入院第4 天（2018- 6-29）尿细菌培养结果：大肠埃希菌，药敏结果提示对左氧氟沙星耐药，超广谱内酰胺酶（-），头孢曲松敏感；菌落计数：白细胞++（10～25 个低倍）。根据药敏结果，医生继续使用头孢曲松方案治疗，治疗7 d 后，患者血常规（2018-7-2）、尿常规（2018-7-2）未见明显异常，尿频、尿急、尿痛症状好转，予以出院。

2 讨论

2.1 患者尿路感染的原因分析

患者为58 岁女性，血糖升高10 余年，平时给予胰岛素和口服降糖药物治疗，血糖控制尚可，无特殊不适。患者于2018年1月30日住院期间已出现过尿路感染，2月1日尿培养为肠球菌，菌落计数2 300 cfu/ml，使用左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g 静脉滴注，每天1 次，治疗6 d，治愈出院。6月26日再因尿路感染入院治疗，6月26日的尿培养为大肠埃希菌，且对左氧氟沙星耐药，该患者为糖尿病病人，属于复杂性尿路感染。

2 型糖尿病患者发生复杂性尿路感染的原因包括：1）2 型糖尿病患者由于机体血糖长期处于较高水平，高浓度的血糖及尿糖是良好的细菌培养基，容易引发微血管炎症反应，这增加了泌尿道病原菌感染的风险[4]；2）老年2 型糖尿病患者多伴有自主神经功能障碍，易出现神经性膀胱，导致残余尿量增多、尿潴留，因此留置导尿的概率增加，从而造成泌尿道黏膜的损伤，这有利于细菌的生长[5]；3）糖尿病患者的非特异性免疫功能低下，体液免疫功能降低[6-7]，患者体内白细胞的变形功能和吞噬功能下降，抵抗外界病原体侵袭的作用减弱，这些有利于细菌的入侵；4）饮食控制是糖尿病患者治疗方案的组成部分，这对患者的营养状况可能有一定影响[8]。临床药师分析该女性糖尿病患者发生复杂性尿路感染的原因包括：1）患者机体血糖长期处于较高水平，泌尿道病原菌感染的风险增加；2）该患者糖尿病病史10 余年，病程较长，抵抗力差；3）该患者为58 岁女性，绝经期女性雌激素分泌下降，泌尿道、生殖道的黏膜上皮已经退化、萎缩，其免疫屏障作用减退，另外由于其特殊的生理结构和行为活动更易发生尿路感染。由此可知，该患者发生尿路感染的风险较高，且为复杂性尿路感染，应当将患者作为重点监护对象，进行有效的抗感染治疗。

2.2 患者尿路感染抗菌药物的选择

针对复杂尿路感染的治疗，根据《尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2015 版）》：推荐根据尿培养和药敏试验结果选择敏感抗菌药物[9]。经验性治疗时需根据临床反应和尿培养结果及时调整抗生素。另外对于下尿路感染，选择的抗菌药物必须在尿中能达到有效浓度，否则体外药敏试验即使是敏感，由于尿中浓度不足，也不能有效杀灭病原菌[10]。

1）轻中度患者或初始经验治疗可选氟喹诺酮类、头孢菌素（第2 代或第3 a 代）和磷霉素氨丁三醇[8]。由于喹诺酮类耐药率较高，近期未用过氟喹诺酮类的患者可选择。氟喹诺酮类可选择左氧氟沙星（500 mg iv or po qd）和环丙沙星（200 mg iv bid）。左氧氟沙星抗菌谱广，可覆盖尿路感染常见病原菌，且具有高尿液浓度的特点，对铜绿假单胞菌、部分超广谱内酰胺酶阳性大肠埃希菌、粪肠球菌均有杀菌效果。第2 代头孢菌素（如头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多）对葡萄球菌属有较高的杀菌活性，对革兰阴性菌的杀菌活性较第1 代头孢显著增加。而第3 a 代头孢菌素（如头孢曲松）对葡萄球菌杀菌活性较弱，对革兰阴性菌有很高的杀菌活性。磷霉素氨丁三醇（每次3 g，隔日1 次，口服）可用于非发热性尿路感染的经验性治疗，该药对复杂性尿路感染的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、粪肠球菌等均有很好的抗菌活性[9]。2）重症患者或初始经验性治疗失败患者可选择氟喹诺酮类（如初始治疗未使用）、哌拉西林/他唑巴坦、头孢菌素（第3 b 代）和碳青霉烯类。哌拉西林/他唑巴坦（3.375～4.5 g，静脉注射，每6 小时1 次）具有广谱抗菌活性，对铜绿假单胞菌、肠杆菌科、肠球菌和产ESBLs 的肠杆菌都有很好的抗菌作用。头孢菌素（第3 b 代）可选择头孢他啶（每次2 g，每天3 次，静脉注射）和头孢吡肟（每次2 g，每天3 次，静脉注射），增加了对假单胞菌的抗菌活性。碳青霉烯类可用于敏感菌所致的各类感染，如亚胺培南（每次0.5 g，每6 小时1 次，静脉注射或每次1 g，每天3 次，静脉注射）和美罗培南（每次0.5～1.0 g，每天3 次，静脉注射）。3）对于尿培养提示革兰阳性球菌的重症患者，可经验性选择万古霉素（每次1 g，每天2 次，静脉注射），由于万古霉素肾毒性，需要检测血药浓度，肾功能不全的患者要调整剂量。

针对该患者的复杂性尿路感染，临床药师考虑：1）及早有效地控制血糖，使血糖接近正常水平，尿糖转阴或微量，以避免酸性尿液为细菌生长繁殖创造有利条件；2）患者第1 次住院使用左氧氟沙星注射液（可乐必妥）治疗效果较好，这次尿路感染使用左氧氟沙星注射液治疗效果不理想，考虑是对左氧氟沙星耐药菌引起的感染，因此考虑用头孢菌素第3 a 代；头孢曲松钠是半合成的第3 代头孢菌素，抗菌谱广，对β-内酰胺酶稳定，对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有强大抗菌活性；头孢曲松能在尿中达到有效浓度，临床可用于敏感菌引起泌尿系统感染；3）该患者第一次住院，尿培养阳性（肠球菌），本次住院尿培养结果为大肠埃希菌，对左氧氟沙星耐药，对头孢曲松敏感，耐药菌产生与之前2 次使用左氧氟沙星注射液治疗有关；4）根据《中国女性尿路感染诊疗专家共识》，对于复杂尿路感染，初始治疗经验治疗可选用第3 代头孢菌素类，一般疗程为10～14 d，或控制症状后3～5 d，下尿路感染可缩短至7 d。

临床药师建议：1）严格控制血糖；2）停用入院前使用的左氧氟沙星注射液（左克）；3）给予头孢曲松钠（罗氏芬）2 g 抗感染治疗方案；4）密切监测血糖，及时复查血常规和尿常规。

2.3 治疗措施和结果

临床药师与医生、患者讨论后，停用左氧氟沙星注射液（左克），给予注射用头孢曲松钠（罗氏芬）2 g，告知患者少量多餐、低糖、高蛋白、高纤维素饮食，严格控制血糖，同时注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅。治疗7 d 后，患者血常规、尿常规正常，尿频、尿急、尿痛症状好转，予以出院。

目前，研究证实2 型糖尿病患者尿路感染的主要病原菌是大肠埃希菌（本次住院检出）等革兰阴性菌[10-11]，肠球菌仅次于大肠埃希菌（该患者第一次尿培养即为肠球菌），且产超广谱内酰胺酶菌株的检出率高达50%[12]。肠道和泌尿道外口相邻是肠道菌引起尿路感染发病率高的主要因素，尤其是女性患者解剖位置更为接近，当宿主免疫功能降低时，定植于肠道的肠道菌群部位转移或菌群失调，可引起患者内源性感染[12]。引起尿路感染的大肠埃希菌主要具有毒力因子P 和Ⅰ型菌毛，还有细胞毒性物质C 溶血素、细胞坏死因子等，这些物质在黏附细胞、杀伤细胞和尿路感染中发挥重要作用，这些原因导致大肠埃希菌成为尿路感染首位病原菌[12]。另外铜绿假单胞菌、弗氏柠檬酸杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）也具有较高的检出率[12-14]，目前大肠埃希菌、肠球菌、表皮葡萄球菌的耐药菌越来越多[10-14]，因此医生在选取抗菌药物要充分考虑药敏结果和尿中药物浓度水平。

张文等[15]提出抗菌药物医嘱审核和病历点评等干预方式有利于抗菌药物的合理使用。通过临床药师的有效干预显著提高了尿培养送检率，减少了未根据药敏结果调整抗菌药物病例数以及疗程不足和无指征联合用药的病例数，最重要的一点是降低了耐药病原菌的检出率。因此，2 型糖尿病患者尿路感染治疗时应加强对抗菌药物应用的规范化管理，对于临床出现的问题，临床药师要积极地和及时地进行干预。2 型糖尿病患者合并尿路感染的病原菌、耐药性和相关因素有其独特性，临床药师应给予密切的监控和及时有效的干预，以达到良好的治疗效果和改善患者预后的目的。

通过对本2 型糖尿病患者复杂性尿路感染的原因及治疗的分析，临床药师总结：1）2 型糖尿病女性患者建议注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅，减少尿路感染的发生；2）对于2 型糖尿病合并尿路感染患者经验性治疗首选喹诺酮类抗生素，考虑该患者对左氧氟沙星耐药，选用头孢菌素第3 a 代头孢曲松进行抗感染治疗；3）临床药师应加强对患者的药学监护，提醒患者规律监测血糖，严格控制血糖，预防糖尿病患者尿路感染的再发生，加速尿路感染的治愈；4）做好患者用药教育，提醒患者出院后适量运动、按时进餐，严格控制血糖。