不同溶媒对中药注射剂稳定性和安全性的影响

王秋婷， 苗秋丽， 张 杰， 张永凯

（吉林大学第一医院， 吉林 长春130021）

中药注射剂是现代生产技术与传统中医药理论相融合的一种新剂型， 改变了传统中药的给药方式， 与其他剂型相比较具有剂量准确、 作用迅速、 生物利用度高等特点，被越来越广泛地应用于临床［1］。 随着临床药学工作的不断深入开展， 中药注射剂不良反应也受到越来越多的重视，溶媒的种类、 温度、 pH 值和溶解度的改变都可能引起其发生。 相关文献显示， 在引起中药注射剂的众多不良反应中，溶媒选择是普遍存在的因素之一［2］。 为进一步加强中药注射剂在临床上应用的规范性， 充分发挥其疗效， 减少不良反应， 本研究针对溶媒种类和用量进行统计， 分析溶媒选择不当的现象和原因， 讨论它对中药注射剂稳定性的影响。中药注射剂与输液配伍稳定性的研究有助于临床正确合理使用中药注射剂， 从而更有效地发挥中药注射剂独特的疗效， 使临床用药更加安全、 合理、 有效［3］。

1 资料与方法

1.1 一般资料 查阅吉林大学第一医院静脉配液中心使用的所有中药注射剂（中药注射剂的选入标准以批准文号国药准字“Z” 开头为依据） 的药品说明书， 共26 种药品，抽取2017 年全院所有科室中药注射剂医嘱32 000 份， 进行数据统计。 查阅上述中药注射剂在规定溶媒中的稳定性的相关文献， 进行参数统计。

1.2 抽取方法 通过信息中心调取病例， 记录药品的名称、 生产厂家、 规格、 用法用量， 对其进行统计分析。

2 结果

2.1 说明书对中药注射剂溶媒的规定 抽取的32 000 份病例中涉及中药注射剂共26 种， 整理和总结中药注射剂对溶媒的选择种类及对稀释浓度的要求， 见表1。

在静脉滴注时可以选择5%GS 或0.9%NS 的药品有20种； 只可选择5% GS 或0.9% NS 的药品有9 种， 约占34.62%， 其中只可选择5% GS 的药品有4 种， 只可选择0.9%NS 的药品有5 种； 可选择5%、 10%GS 的药品仅有1种， 约占42.31%； 可选择10% GS 的药品有2 种， 约占7.69%； 既可选择5%、 10%GS， 又可选择0.9%NS 的药品有3 种， 约占11.54%， 见表2。

表2 中药注射剂溶媒选择的统计

2.2 中药注射剂溶媒及稀释浓度统计分析 26 种中药注射剂中有醒脑静注射液、 舒血宁注射液、 康艾注射液、 注射用丹参多酚酸盐、 喜炎平注射液涉及2 种规格， 其溶媒的选择和稀释浓度在说明书上无差异。 溶媒的选择与说明书不一致的药品有16 种， 稀释的浓度与说明书不一致的药品有17 种， 见表3。

2.3 不同溶媒中中药注射剂的稳定性 查阅中药注射剂在所用溶媒中稳定性的相关文献， 发现中药注射剂与说明书规定的溶媒配伍后， 在一定时间内溶液的外观、 pH 值无明显变化， 不溶性微粒数在规定范围内， 见表4。

3 讨论

3.1 中药注射剂溶媒选择 中药注射剂溶媒选择正确率为100%的有注射用益气复脉、 心脉隆注射液、 艾迪注射液、苦参注射液、 疏血通注射液、 痰热清注射液、 热毒宁注射液、 苦碟子注射液、 注射用血栓通、 注射用丹参（冻干）。随着PIVAS 和临床药学服务的不断发展， 审方药师通过PIVAS 审方平台真正参与到合理用药的环节中， 对不合理医嘱进行干预， 更有效开展临床药学服务［17］， 保证静脉输液的质量和用药安全， 促进临床合理用药。

表1 说明书对中药注射剂溶媒的规定

表3 溶媒选择、 稀释浓度不适宜统计

表4 中药注射剂在溶液中的配伍稳定性

调查结果显示， 溶媒选择与说明书中推荐不一致的药品共16 种， 占总数的61.54%， 其中错误率较高的是只能选择单一溶媒者。 而血栓通注射液、 醒脑静注射液、 艾迪注射液可以选用5%GS、 10%GS、 0.9%NS 作为溶媒， 在溶媒选择上出现的错误率则较低， 其中醒脑静注射液溶媒选择不合理中有10.43% 选择转化糖注射液作为溶媒。 蒙忠等［18］研究表明， 转化糖注射液不适宜与中药注射液配伍使用； 陈园、 裴光明等［19］发现， 临床上选择醒脑静注射液的溶媒时最适宜的是生理盐水。

瓜蒌皮注射液、 舒血宁注射液、 丹红注射液、 大株红景天注射液说明书上仅推荐5%葡萄糖注射液作为溶媒， 而在实际临床应用中存在四者用0.9%氯化钠注射液配伍的情况， 其中只有丹红注射液说明书中写明在伴有糖尿病等特殊情况下， 才可以改用0.9%生理盐水稀释后使用［20］。 但调查结果中仅有7.91%是糖尿病患者， 偏酸性的丹红注射液与中性的0.9%NS 相互配伍后， 溶液可能因为盐析作用而产生大量不溶性微粒， 导致输液稳定性降低［21］。

苦碟子注射液有效成分为黄酮， 其结构中具有酸性的酚羟基， 加入pH 值过高的溶媒后可能会发生反应， 使配伍后的溶液微粒数升高。 王启斌等［14］研究表明， 苦碟子注射液与0.9%配伍后微粒数计数情况最佳， 建议将后者作为首选配伍溶媒， 与5%GS 配伍时在1 h 内输注完成。

2006 年版肾康注射液说明书中规定， 用300 mL 10%葡萄糖注射液稀释后使用， 而经过修订后的2012 年版说明书注意事项中标注高血糖患者可以选用5%GS 或0.9%NS 稀释后使用。 朱亚宁等［22］研究表明， 与0.9%NS 配伍后2 h内不溶性微粒明显增加且超出药典规定， 不适宜配伍。

中药注射剂与哪种溶媒进行配伍稀释由多方面因素决定， 包括注射剂的有效成分、 酸碱度、 所选用溶媒的pH值等［23］， 应严格按照说明书要求合理的选择合适的溶媒，从各个方面保证中药注射剂的稳定性。

3.2 中药注射剂稀释浓度 调查结果表明， 溶媒稀释用量不适宜的比例占65.38%， 主要为静脉滴注稀释浓度偏高，导致其中有效成分和杂质的含有量也会随之增加， 易引发输液不良反应。 文献报道， 中药注射剂浓度与不溶性微粒成正比， 微粒数随药物浓度变化而变化［24］， 如心脉隆注射液说明书中用法用量项下规定用5%GS 或0.9%NS 200 mL稀释， 而在临床实际应用中用50 mL 稀释的占71.94%； 注射用丹参多酚酸盐1 次200 mg， 用5%GS 或0.9%NS 250～500 mL 溶解后使用； 本次调查发现， 溶媒稀释浓度过高的占12%。 有些中药注射剂的说明书不够明确也是不合理应用的原因之一， 某些用法用量项下或注意事项之后标注或遵医嘱， 无法界定准确的药物稀释浓度， 最重要的是， 有些中药注射剂的说明书稀释浓度标注不够明确。

3.3 溶媒对中药注射剂稳定性的影响 表3 针对所用中药注射剂溶媒配伍后稳定性的相关文献进行归纳， 发现中药注射剂与所选择的溶媒进行相互配伍后， 稳定性指标有外观颜色、 溶液性状、 pH 值、 混合液中不溶性微粒数等［25］；按照说明书规定的溶媒配伍后， 在一定时间内溶液外观、pH 值无明显变化， 而不溶性微粒会呈现不同程度的增高现象。 不溶性微粒增加可能是该类药物存在的一个共性问题［26］， 其原因包括药物自身成分较复杂、 配伍后混合液pH 值改变、 配制药品放置时间过久、 放置温度不适宜等，其中溶媒选择也是重要因素之一。

静脉输液中不溶性微粒对人体的危害十分严重， 中药注射剂与溶媒配伍后pH 值、 溶解度等改变可能使其产生微粒， 可能会对输液安全性有一定的影响［27］。 所以， 输液药品应尽量在静脉药品调配中心配置， 输注时应尽可能使用精密输液器。

中药注射剂成分复杂， 临床使用过程中正确的溶媒选择是重要环节。 但医师常常只重视药品功能主治， 容易忽视与溶媒配伍后的理化性质， 仅根据临床的使用习惯去选择溶媒， 这是影响治疗效果和发生不良反应的一个重要原因。 因此， 医务人员在使用中药注射剂时要认真仔细阅读药品说明书， 严格按照规定的溶媒种类及用量进行配制，确保安全有效地使用中药注射液， 发挥其最大疗效， 同时有效减少不良反应发生。