中药资源评估技术指导原则解读

阙 灵， 杨 光， 黄璐琦， 党海霞， 王海南， 郭兰萍， 金安琪， 李 颖，池秀莲∗， 陈 敏

（1. 中国中医科学院中药资源中心， 道地药材国家重点实验室培育基地， 北京100700； 2. 中国中医科学院中医药发展中心， 北京100700； 3. 国家食品药品监督管理总局， 药品化妆品注册管理司， 北京100053）

我国对中药工业的统计主要包括中药饮片生产和中成药生产两部分， 配方颗粒作为对中药饮片的补充， 也属于中药饮片的范畴。 中药工业与化学药、 生物药不同之处在于中药工业严格依赖于中药资源， 且与生态环境关系密切。由于99%的中药资源是生物资源， 生物资源的增加受到环境条件的制约， 不合理地开发利用可能导致中药资源枯竭濒危［1］。 在现代工业发展的过程中， 由于工业生产中的不合理开发导致资源蕴藏量减少、 甚至灭绝的事情时有发生［2］， 如红豆杉、 千层塔、 重楼、 龙血树、 白芨等野生资源已因工业影响而迅速减少［3-4］。 随着国家经济的发展与转型， 这种不可持续的趋势将会得到遏制， 中药生产企业的可持续发展值得广泛关注。

对中药类产品生产进行有效的事前管理， 应正确地认识到中药工业生产可能对中药资源造成的影响， 对这一影响进行正确的评估， 同时采取相应的保护措施是中药资源保护和发展面临的重要问题。 为此， 原国家食品药品监督管理局（CFDA） 于2014 年专门设立题为中药注册管理中的资源评估和对策研究的课题， 委托中国中医科学院中药资源中心对中药产品（中成药、 配方颗粒等） 中药资源评估理论和方法开展研究。 课题组在系统梳理了国内外资源评估相关进展的基础上， 提出了中药资源评估需要回答的关键问题， 经与CFDA、 国家中医药管理局、 中国中医科学院、 中国医学科学院、 中国食品药品检定研究院、 北京大学、 天津大学及相关企业有关专家多次研究、 讨论后形成了《指导原则》， 于2017 年10 月11 日至31 日上CFDA官网公开征求意见。 2017 年11 月29 日， CFDA 药品化妆品注册管理司会同CFDA 药品审评中心及有关专家召开了定稿会， 充分吸纳了公开征求意见收集到的合理意见， 对《指导原则》 进行再次修改、 完善后印发。 本文简要阐述了中药资源资源评估技术指导原则的框架， 并对实施政策的方法技术进行了解读， 旨在为企业及管理部门正确理解中药资源评估提供指导。

1 指导原则框架

《中药资源评估技术指导原则》 （ 《指导原则》 ）［5］依据《中华人民共和国药品管理法》 （ 《药品管理法》 ）［6］、《药品注册管理办法》［7］等有关规定以及《中药注册管理补充规定》 （国食药监注［2008］ 3 号， 食药总局）［8］中保障中药材来源的稳定和资源的可持续利用等相关条款编制而成， 其阐述了中药资源评估的目的、 范围、 目标等实际问题， 主要目的是促进中药资源可持续利用， 让药品上市许可持有人或生产企业树立起中药工业生产应先保证中药资源产量和质量的理念。 本指导原则的主要应用对象之一是药品上市许可持有人或生产企业， 所进行的中药资源评估是以满足药品注册、 监管需要的基于应用对象自身所需资源的预计消耗量与可获得量之间平衡关系的评估， 而不是全国范围内的生物学或生态学方面的资源评估， 范围包括以中成药、 中药饮片等为代表的所有中药工业生产。 中药资源评估不只是对产量的评估， 也包括对质量的评估， 产量评估的主要目的是保证企业生产原料的可及性， 质量评估的主要目的是保证企业生产原料的稳定可控。 中药工业生产使用来源于种植养殖和野生的药材都需要开展中药资源评估， 也包括使用来源于进口的中药材。 《指导原则》共分为概述、 基本原则、 评估内容、 中药资源评估决策和动态调整以及附录5 个方面， 见表1。

表1 中药资源评估技术指导原则框架

1.1 概述 表明制定中药资源评估指导原则的法律依据、评估适用范围及评估对象， 明确中药资源评估的定义。

1.2 基本原则 中药资源评估工作应与坚持节约资源和保护环境的基本国策相符， 坚持在保护资源、 符合可持续利用的基础上发展产业； 坚持满足优质需求与保障供应相结合； 坚持与时俱进， 根据实际资源储量和流通量的变化进行动态调整。

1.3 评估内容 中药生产企业进行工业生产活动需消耗中药资源， 而资源消耗存在不同程度的潜在风险。 因而，《指导原则》 主要从背景资料、 预计消耗量、 预计可获得量、 潜在风险识别、 可持续利用措施5 个方面建议相关药品上市许可持有人或生产企业准备资料， 独立评估处方中每一味药的资源情况， 并提交评估报告。

1.4 评估决策和动态调整 根据预计消耗量与预计可获得量的匹配情况， 分析可持续利用措施是否能够有效防范潜在风险， 由此做出中药资源评估决策。

1.5 附件 包括中药资源评估报告格式要求、 数据汇总表和种植中药材参考名录（植物、 真菌类）。 种植中药材参考名录由评估组专家制定， 是收载于2015 版《中国药典》（一部） 中已实现人工种植的中药材。

2 技术概要

2.1 评估方法 概要中药资源评估首先需要开展背景资料及相关数据收集， 然后基于收集的背景资料和数据从预计消耗量、 预计可获得量、 潜在风险识别及可持续利用和稳定质量措施4 个方面内容开展计算和分析， 并根据计算结果对市场规模或栽培产量进行动态调整［5］， 以保障中药资源的进出平衡为目标， 见图1。

背景资料主要包括市场规模、 处方及实际投料、 中药材资源基本信息、 种植养殖基地基本信息和中药材质量信息5 部分。 预计消耗量是指在评估年限内产品预计消耗掉的中药材总数量， 根据市场规模和处方实际投料算的； 预计可获得量是指在评估年限内企业能够获得特定中药资源的总量， 根据来源不同， 分为栽培品和野生品两类； 潜在风险是指未来可能造成中药资源数量匮乏或中药材质量安全问题的隐患和风险， 可通过人工繁育能力、 成药周期、分布区域、 濒危等级、 特殊价值等指标来反映； 可持续利用和稳定质量措施包括评估资源的可持续获得性、 提供稳定质量的相关措施2 个方面。 除背景资料说明以外， 中药资源评估4 方面内容的具体技术方法可参见张泽坤等［9］已发表的关于中药资源评估方法的探讨一文。 本文将针对中药资源评估所需背景资料及获取方法作进一步介绍。

2.2 背景资料及获取方法 企业在开始中药资源评估之前， 需准备中药复方研制过程相关的立项、 调研、 标准等资料， 见表2。

2.2.1 市场规模分析 企业市场规模分析以总市场潜量（最高市场需求） 为计， 计算公式为Q ＝npq， 其中n 为目标人群数量， p 为产品的价格， q 为目标人群的平均购买量。

中成药从产品适应症定位、 目标人群、 所治疗疾病的发病率、 达到治疗效果的每个患者平均所需药品量和生物量、 产品潜在的市场规模等方面论述， 而中药饮片从销售目标市场覆盖范围论述。

2.2.2 处方及实际投料 列出每一味药的名称及其处方量； 明确每一味药的实际投料量。 其中， 处方及实际投料数据可从企业生产部门获取。 例如， 某一中成药中金银花的处方用药是10 g／支， 一批次生产10 万支， 实际投料为1.16 吨， 近五年平均年实际投料为20 吨／年。

表2 中药资源评估数据获取方法

2.2.3 基本信息 明确生产企业所用中药资源基源（物种） 及其生物学特性、 所使用中药资源的药用部位和加工炮制信息、 野生或栽培的来源情况。 《中国药典》［10］收载的品种以药典为准， 未收载的以 《中国植物志》［11］《中国动物志》［12］以及具有同等效力的分类学专著的名称为准， 名称有更新的以最新名称为准， 拉丁学名应遵循双名法。 具有种下分类单元或栽培品种或品系的应进一步详述。

2.2.4 种植养殖基地基本信息 需提供的药材基本信息包括中药材产地、 种植养殖基地的地理位置（野生提供来源区域）、 道地性、 基地面积、 生产和组织方式， 进口中药材应当提供原产地证明及进口商相关信息； 基地地理位置需要精确到县一级， 并提供基地经纬度（可通过百度地图、手机定位或专业工具拾取经纬度）； 如果是道地产区， 则需提供相关依据。 基地面积一般指实际生产面积， 如果是林下经济则要区分可用于生产的实际种植面积、 轮作（或休眠） 的土地面积和基地总的覆盖面积。 生产和组织方式有公司化管理、 企业与药农合作、 企业与合作社等多种形式。

2.2.5 中药材质量信息 为了保障中药材质量， 中药生产企业还需提供选择中药资源物种和基地位置的主要依据，以及对中药材质量进行研究的相关资料。 选择种源的依据包括道地药材认证资料、 中药材种子（种苗） 相关资料等。 质量相关研究可以是中药材质量检测报告。

2.3 潜在风险识别要点 根据企业提供一般背景资料识别资源消耗风险， 此外还需考虑规避风险的办法是否有效、是否涉及国家保护野生动植物等。 具体包括申请的物种是否为列于《野生药材资源保护管理条例》［13］《中国珍稀濒危保护植物名录》［14］《国家重点保护野生药材物种名录》［15］《国家重点保护野生动物名录》［16］等， 作为需加以保护的物种； 是否为《濒危野生动植物种国际贸易公约》（CITES）［17］等中国参与的国际公约所列的濒危或受威胁物种； 是否为近年来数量迅速减少的物种（对比普查结果）；是否为可再生资源、 植物或动物的生命周期、 生长率； 资源的获取方法（例如采伐全株、 采伐全株后取用部分、 采叶、 采果等）、 获取频率、 获取过程对生态系统影响； 植物或动物在道地产区的总生物量， 能否满足新药上市后的需求量； 申请人提供的环境补偿方案是否可行； 申请人提供的产区鉴别方式是否可行。

3 关键问题解读

3.1 可执行范围 中药资源评估存在宏观和微观2 个层面的差异， 即全国大仓库和企业小仓库的差异［18］。 宏观上，中药资源评估需要评估中药产品生产对资源和生态环境造成的影响， 需要掌握全国中药资源储量、 市场流通量和新产品开发预计消耗量的变化， 确保新药审批不会损害中药资源的可持续利用， 这是全国大仓库的概念； 微观上， 中药资源评估主要评估企业所消耗中药资源与可持续获得资源之间的平衡。 对企业自己所需中药资源的预计消耗量、潜在风险和可持续利用措施进行评估， 保证企业资源生产和企业工业消耗相一致， 这是企业小仓库的概念。 原国家食品药品监督管理局颁布的《指导原则》 主要强调针对企业的微观层次的评估方法。

3.2 评估的对象和主体 根据《药品管理法》 对药品的定义［6］， 中药材、 中药饮片、 中成药都属于药品的范围，中药资源作为药品直接消耗和使用的主要是中成药和中药饮片。 中药资源评估的对象是中成药和中药饮片的开发和生产行为， 应本着谁索取谁付费， 谁服务谁受益的原则，生产企业作为中药资源的使用者， 应自主承担开展中药资源评估的义务。 政府部门可遵循十八大提出的“依法治国” “简政放权” 的理念， 将中药资源评估的技术工作交由社会承担。

由于中药资源评估是一个全新研究领域， 资源评估报告涉及中药资源、 产品销售、 生态、 环境保护、 经济价值评估等多方面专业知识， 但国家和企业目前都缺乏这样的专业人才和团队， 要保障中药资源评估的顺利开展， 就必须储备专业的团队。 建议由国家药监部门牵头， 邀请多个领域的专家参与建立资源评估专家团队， 并对生产企业和相关专家做定期培训。 此外， 企业也可以自主邀请生态、资源、 市场等领域的专家参与报告的编写。

3.3 评估时间及周期 美国食品药物监督管理局在《企业指导原则： 人用药品和生物制品的应用对环境影响的评估》 等文件中要求企业尽早识别可能存在的风险［19］。 在中药资源评估的讨论时， 专家也建议尽早开展中药资源评估有助于企业及时发现资源存在的问题， 从而避免因中药资源短缺导致药品注册申请被拒绝或生产无法维持。 考虑到药品研发立项是企业自主行为， 相关监管部门很难对药品研究的立项阶段是否开展中药资源评估进行监管， 故要求企业在产品研发立项、 研制和上市阶段均应开展中药资源评估， 主要是为了降低企业后期因资源问题导致注册失败的概率。

另外， 由于中药资源的特性（如小品种、 稀缺性、 信息不对称等） 影响资源的市场销量和价格， 每年不同中药材的价格和产量呈现不对称的巨大波动。 为了保证资源评估结果的时效性和准确性， 原国家食品药品监督管理局建议每5 年重新开展资源评估。

3.4 简化中药资源评估过程 中药资源评估时需要考虑是否对某些资源采取简化评估的方式。 支持简化评估的观点是， 有些中药资源栽培技术成熟或无资源风险， 可以简化评估流程， 这样可以减少企业的工作量； 不支持简化评估的观点是， 所有中药资源无论是野生还是栽培， 都存在资源供给和质量问题， 不能对栽培药材的要求简化。 经过专家反复论证， 对栽培资源和野生资源开展评估时进行了一定的区分， 但整体要求全部资源必须评估。 另外， 在资源评估报告的应用环节（如新药评审时）， 对不能栽培的中药资源应格外重视， 企业使用不能栽培的中药资源时， 应提供更多的证明材料。 因此， 《指导原则》 特以附件形式提供“可人工栽培中药材的名录”， 以便于企业和管理部门参考。

3.5 企业数据获取要求 中药资源评估数据需要满足4 个条件， 分别为完整性、 代表性、 准确性、 可比性。 中药生产企业（或委托第三方评估机构） 通过文献资料、 数据库、 企业提供、 实地调查等途径获取上述评估所需数据，申请企业有义务提供已经掌握的相关数据和资料， 并书面承诺数据来源的真实性， 且应保留所使用的原始数据来源以供监督检查。 在引用上述文献时， 须在评估报告的适当位置注明引用文献的作者或机构名称、 题目、 文献出处等信息， 如果文献是来自权威机构网站， 还需注明网址及网页更新时间等， 评估数据存在的不足、 对评估结果的影响等不确定因素应在资源风险特征描述中进行详细叙述。

3.6 进口中药材及矿物药评估 国家药监管理部门要求中药生产企业从正规渠道有保障地进口中药资源。 进口中药材因产地超出我国管辖范围， 无法确定实际生产面积和估算产量， 在进行资源评估时需提供原产地证明和进口相关信息。 此外， 天然矿物药大多为不可再生资源， 虽然在市场份额较少， 但是无限采挖也会引起资源问题， 如代赭石、龙骨等； 部分矿物药可通过工业生产获得， 但也需要一定的生产周期， 如明矾、 芒硝等。 因此， 生产企业也有必要开展矿物药资源评估， 向国家药监管理部门提供保证资源可持续利用的相关措施。

3.7 中药资源特殊价值的评估 评估中药资源的直接价值和其他隐性的特殊价值有利于解决因价值认识不当导致的资源浪费和破坏的难题， 从而促进中药资源的保护和可持续利用。 生态系统与生物多样性经济学（TEEB） 是目前国际上有关资源价值评估研究中影响力较大的理论之一， 评估方法主要有成本-效益分析方法（CBA） 和成本-效果分析方法（CEA） 两种［20］。 TEEB 参考千年生态系统评估（MA） 体系， 将22 类生态系统服务分为4 个大类， 即供给服务、 调节服务、 栖息地服务、 文化和休闲服务［21］； 将生态系统和生物多样性效益和价值主要分为生态、 社会文化、经济三大类； 根据实际市场有无情况， 计算自然资源价值的方法有直接市场价格法、 替代法、 条件价值评估法等多种［22-23］。

中药资源评估参考此研究方法能有效地融合中药各类资源的个性和共性， 能更加科学且全方位地反映中药资源的价值。 但是， 经过征求企业意见发现， 中药生产企业在TEEB 理念的认知和方法运用能力方面存在差距， 因此《指导原则》 只要求针对资源的其他特殊价值进行文字说明， 并未作强制性规定需要进行价值定量化。

4 应用与展望

中药资源评估旨在为中药行业的可持续发展蓄力并指明道路。 开展中药资源评估有2 个终极目标， 一是通过中药资源评估促使中药生产企业及早认识到工业生产可能对中药资源和生物多样性产生的影响， 从而采取相应措施保护中药资源， 推动企业的绿色可持续发展； 二是通过开展中药资源评估， 为工业生产相关管理部门审批或备案提供依据， 为制定有效的保护中药资源和生物多样性相关政策措施提供指导， 从而推动相关管理部门科学决策。

中药资源评估将在中药新药的开发和利用方面扮演着不可或缺的角色。 中药资源评估并非是要求研发机构或企业停止存在资源隐患的新药研发， 而是充分认识到该药品可能存在的风险， 从而提前采取相应措施， 包括中药资源的繁育、 种植等。 中药新药研发时开展中药资源评估， 可以让企业从中药资源的视角重新审视研发过程的价值和意义。 中药资源自然属性的评估过程和对未来市场的分析可以对研发起到重要的启迪作用， 从而进一步提升我国中药产业水平， 也为发展优质优价中药提供依据。