应激性高血糖对颅脑损伤患者炎症状态和外周血乳酸、MMP-9水平以及28天死亡率的影响

王宝 孙媛 宋康 古长维

应激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG）指非糖尿病患者经历大手术、外伤等应激情况，出现以血糖升高为主要表现的糖代谢紊乱［1］。有研究指出，老年、重症颅脑损伤和重症胰腺炎患者易发生SHG［2］。创伤等各种原因使患者内分泌系统激活，机体进入高分解状态，大量儿茶酚胺、糖皮质激素等升高血糖激素过度释放，并减少外周组织对葡萄糖的摄取；同时应激状态下白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞破坏因子大量出现可加强胰岛素抵抗现象，均可导致SHG［3］。SHG可影响患者的病情发展与转归，不利于患者的预后。目前已有部分研究注意到SHG与脑血管疾病预后的关系，董彦等学者［4］指出SHG与脑梗死患者神经缺损的严重程度呈正相关关系。但回顾既往文献，较少研究关注颅脑损伤患者的SHG状况，SHG影响颅脑损伤患者预后的机制等相关文献也较少。基于此，本研究回顾性分析236例颅脑损伤患者的临床资料，以探究应激性高血糖对颅脑损伤患者炎症状态和外周血乳酸、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平以及28天死亡率的影响，深化临床对于SHG的认知，为临床制定治疗方案提供有效信息，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月至2018年6月间陕西西安交通大学第二附属医院收治的236例颅脑损伤患者的临床资料。SHG诊断标准［5］：随机测定2次以上空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）≥6.9 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L。纳入标准：经影像学检查、病史及临床症状确诊颅脑损伤者；年龄＞18岁者；伤后12 h内入院者；伤后至入院前未使用过葡萄糖输液者；入院时已采集血标本测定血糖，且相关临床资料完整者；经我院伦理委员会审核通过。排除标准：合并其他部位严重损伤者；合并严重脏器功能不全者；有糖尿病史者；慢性感染者。根据入院后血糖水平分为SHG组（n=154）和非SHG组（n=82）。2组一般资料对比，见表1。2组患者年龄、性别对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组一般资料对比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

表1 2组一般资料对比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

项目性别SHG 组（n=154） 非SHG组（n=82）t/χP 118（76.62）59（71.95）0.6230.430 36（23.38）23（28.05）44.39±11.6043.71±9.610.4540.650 78（50.65）38（46.34）0.3970.528 76（49.35）44（53.66）6.03±2.785.79±1.740.7110.478 73（47.40）32（39.02）1.5210.467 55（35.71）34（41.46）26（16.89）16（19.51）13.87±3.317.93±2.5414.174＜0.001 2年龄（岁）高血压病史受伤至入院时间（h）入院时格拉斯评分（GSC）男女-是否-随机血糖（mmol/L）3～8分9～12分13～15分-

1.2 试剂和仪器

GS300型快速血糖仪购自台湾瑞士瑞特公司，300G型血气分析仪购自美国雅培公司，C反应蛋白测定试剂盒（散射比浊法）购自德国西门子医疗诊断产品有限公司，人肿瘤坏死因子（hTNF-α）放免试剂盒和人基质金属蛋白酶9（MMP-9）酶联免疫吸附测定试剂盒购自上海瑞齐生物科技有限公司。

1.3 方法

于患者入院时采集其外周静脉血，使用GS300型快速血糖仪测定患者血糖水平，并使用300G型血气分析仪测定乳酸水平，检查时按照仪器操作说明操作；全血离心机3 000 r/min离心10 min，提取血清保存待测，使用免疫散射比浊法测定C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）水平；使用放射免疫法测定肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）；使用酶联免疫法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定MMP-9水平。

1.4 观察指标

比较2组一般资料，采用pearson相关分析法分析血糖与患者炎性因子、血乳酸、MMP-9的相关性。比较2组患者的院内感染发生率及28天死亡率，使用Cox风险比例模型分析SHG与患者死亡的相关性。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量数据以平均数±标准差（±s）表示，行t检验，计数数据以n（%）表示，行χ2检验，采用pearson相关分析法分析指标相关性，使用Kaplan-Meier法绘制患者28天生存曲线，经Cox风险比例模型分析SHG与患者死亡的相关性，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖与炎性因子、血乳酸、MMP-9的相关性

经pearson相关分析得，颅脑损伤患者血糖与TNF-α、CRP、乳酸水平、MMP-9水平均呈正相关关系（P＜0.05），见表2。

表2 血糖与炎性因子、血乳酸、MMP-9的相关性Table 2 Correlation between blood glucose and inflammatory factors，blood lactate and MMP-9

2.2 2组院内感染发生率及28天死亡率对比

2组颅内感染发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；SHG组肺部感染、颅内感染及院内感染总发生率均高于非SHG组（P＜0.05）；SHG组28天死亡率18.18%，显著高于非SHG组的7.32%（P＜0.05），见表3，2组死亡率ROC见图1。

表3 2组院内感染发生率及28天死亡率［n（%）］Table 3 Comparison of incidence rate of nosocomial infection and 28 days survival rate between the 2 groups［n（%）］

2.3 SHG与患者死亡的相关性

单变量分析中，年龄、高血压病史、受伤至入院时间、GSC评分及SHG发生依次单独进入Cox回归方程，结果显示：高血压病史、GSC评分及SHG对预测患者28天死亡率有统计学意义（P＜0.05）。多变量分析中，上述变量依次进入Cox方程中，结果显示：高血压病史、GSC评分及SHG对预测患者28天死亡率有统计学意义（P＜0.05），见表4。

3 讨论

近年来随着经济和交通发展，急性颅脑损伤发生率不断升高。颅脑损伤病死率和致残率均较高，如何降低患者颅脑损伤程度、改善患者预后是相关领域的研究重点。有研究发现，颅脑外伤患者血糖变化在一定程度上可以判断颅脑损伤程度，但不是所有急性颅脑损伤患者均会出现SHG，因此需要寻找更多相关指标联合判断［6］。李慧等学者［7］指出，颅脑外伤患者伴SHG可加重潜在的脑损伤，并通过诱导组织酸中毒、氧化应激和细胞免疫抑制来影响危重患者的发病率和死亡率，但其并未阐明血糖与乳酸或氧化应激指标的具体关系。炎症细胞因子作为人体重要的炎症介质，参与颅脑外伤后多种病理生理过程，包括脑水肿、血脑屏障通透性改变、神经元死亡等［8］。故本研究分析SHG对炎症状态、乳酸、MMP-9的影响，以进一步探讨颅脑损伤患者病情进展的几个主要机制与SHG的关系。

图1 2组28天死亡率ROC曲线图Figure 1 ROC curve of 28 days survival rate in the 2 groups

表4 SHG与患者死亡的相关性Table 4 Correlation between SHG and mortality

本研究pearson相关分析显示，颅脑损伤患者血糖与上述两炎性指标TNF-α、CRP均呈正相关关系，这说明颅脑损伤合并SHG患者的炎症水平更高，SHG促使更多炎症介质释放，与吴清松等学者［9］观点趋同。TNF-α是一种由活化单核巨噬细胞产生的多肽类物质［10］，CRP是一种急性时相反应蛋白，在机体受到损伤或者感染时异常升高，对评估颅脑损伤患者炎性反应程度均有重要意义。石宝秋等学者［11］在其论著中指出，TNF-α、CRP均可判断颅脑损伤患者病情严重程度，因此SHG确可通过促使机体炎性介质释放影响患者的病情。同时，柳学等学者［12］研究指出，与有糖尿病史的患者比较，单纯SHG重症患者的TNF-α等炎性因子显著升高，这提示SHG对重症患者的影响还高于糖尿病。同时，动物实验证明，急性高血糖在5 h内就会降低动物的细胞免疫功能，对单核巨噬系统造成直接损害［13］，因此SHG合并颅内损伤的患者的免疫功能较低下。本研究结果也显示，SHG组肺部感染、颅内感染及院内感染总发生率均高于非SHG组，严重影响患者的恢复进程和预后状况，因此SHG合并颅内损伤的患者在诊治过程中应注意预防院内感染。

当发生颅脑损伤时，细胞组织缺氧，脑细胞葡萄糖的有氧代谢减慢，使糖类的无氧酵解加快，导致乳酸酸中毒［14］。本研究数据显示，SHG组乳酸水平高于非SHG组，且血糖与颅脑损伤患者的乳酸水平呈正相关关系。因此，当颅脑损伤患者发生SHG时，由于糖分解的增多导致乳酸/丙酮酸比值增高，其乳酸水平进一步增高，导致酸中毒，使患者出现继发颅脑损伤［15］。

基质金属蛋白酶家族为体内锌离子依赖性的一类内肽酶，能特异性降解细胞外基质和毛细血管基膜中的Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型胶原、明胶和弹性纤维，破坏血-脑屏障，引起血-脑屏障通透性增加，诱发脑水肿，加重神经功能损害［16］。MMP-9可以进一步损伤血脑屏障，血清MMP-9蛋白含量越高，颅脑损伤越重，脑水肿越严重，预后越差［17］。本研究数据中，SHG组MMP-9水平高于非SHG组，这表明SHG组也可通过影响血清MMP-9含量进而影响颅脑损伤患者的预后。故虽不是所有颅脑损伤患者均发生SHG，但合并SHG的患者会通过炎性反应，促使乳酸、MMP-9含量增高等途径来影响患者病情进展及预后，是预后不良的危险因素。本研究数据显示，SHG组较非SHG组28天死亡率高，SHG确能影响患者的临床疗效及预后。同时，经Cox风险比例模型分析显示，高血压病史、GSC评分及SHG均对预测患者28天死亡率有统计学意义。颅脑损伤28天死亡率在低GSC评分、合并高血压及发生SHG患者中更高。与相关文献进行横向对比，兰展等学者［18］在其论著中指出，颅脑外伤患者胰岛素抵抗程度显著加剧，且与脑损伤程度、应激反应程度相关。该文献与本研究关联密切，且结论趋向一致。颅脑损伤会引起机体强烈应激反应，相关炎性因子高表达可增加胰岛素抵抗现象，而胰岛素抵抗程度高可导致机体血糖水平升高，血糖水平升高进一步影响乳酸及MMP-9高表达，加重颅脑损伤病情进展，本研究经相关性分析也证实了这一点。值得注意的是，有研究显示，将危重SHG患者血糖水平控制在较低水平可显著改善患者的机体功能及预后情况，但过度降低（4.4～6.1 mmol/L）并不能提高治疗效果，不仅增加药物使用量，还会导致患者的并发症风险相关增高，增加患者的低血糖风险［19］。

综上所述，SHG影响颅脑损伤患者炎症状态、乳酸、MMP-9水平，颅脑损伤患者血糖水平与TNF-α、CRP、乳酸、MMP-9水平均呈正相关关系；SHG合并颅脑损伤患者院内感染发生率更高、28天死亡率更高。