血管活性因子及炎性因子在肝硬化上消化道出血合并糖尿病患者异常表达的意义

王芳 徐雷 张囡囡

上消化道出血(UGB)是乙型肝炎肝硬化的严重并发症之一，如不予干预，再出血率约60%，病死率高。其病因主要为门静脉高压所致食管胃底静脉曲张出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)，机制与肝组织纤维化及结节再生所致小血管扭曲变形，体循环大血管及内脏小血管收缩等因素所致血流阻力升高相关[1]。炎性因子及血管活性因子是糖尿病并发微血管病变重要病因之一，或是肝硬化门静脉高压形成的诱导因素。本研究以乙型肝炎肝硬化UGB患者为观察对象，通过监测一氧化氮(NO)、血管内皮素(ET)、降钙素原(PCT)、炎症因子超敏C反应蛋白(hsCRP)指标，探讨其疾病特点及发病机制，现报道如下。

资料和方法

一、一般资料

收集我院2011年4月至2016年3月首次乙型肝炎肝硬化并UGB住院患者38例，其中合并2型糖尿病(T2DM)18例，另取慢性乙型肝炎(CHB)患者20例为对照组。入组患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]，T2DM患者符合《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》[3]。其中食管胃底静脉曲张出血(EVB)+T2DM组男性15例，女性3例；EVB组男性18例，女性2例；CHB组男性18例，女性2例；三组性别差异无统计学意义。

二、入组标准

(一)纳入标准 ①病毒学基础为乙型肝炎病毒；②出血组为肝硬化门静脉高压患者，首次UGB患者，出血原因为肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血；③均口服核苷类似物药物抗病毒；④CHB组病毒及生化学应答；④EVB早期再出血：出血控制后72 h～6周内出现活动性出血；⑤20岁<年龄<70岁；

(二)排除标准 ①住院日小于6周；②维持口服盐酸普萘洛尔、卡维地洛片等降门静脉压药物及血管活性药物；③既往内镜下治疗患者；④入院前2周应用抗生素患者；⑤合并心脑血管及肾脏疾病、风湿免疫性疾病、高血压、恶性肿瘤等疾病；⑥孕妇；⑦死亡；

三、治疗方法

出血组均给予醋酸奥曲肽注射液(1 mL∶0.2 mg 吉林一心制药)0.1 mg静脉输注(iv)后维持50 μg/h微量泵泵入5 d降门静脉压；注射用血凝酶(1 U/支，蓬莱诺康药业)1 U静脉输注(iv)后予1 U肌肉注射(im)1次/6 h、维生素K1注射液(1 mL∶10 mg 芜湖康奇制药有限公司) 10 mg+酚磺乙胺注射液(2 mL∶0.5 g 山东方明药业)0.75 g iv 1次/d止血；注射用泮托拉唑钠(8 mg/支河北智同制药)80 mg iv 2次/d抑酸；另外给予补液、抗炎、保肝、预防肝性脑病、白蛋白支持、预防电解质紊乱等对症治疗，血红蛋白低于60 g/L患者给予输浓缩红细胞治疗。

四、观察指标及检测方法

一般情况：年龄、Child-Pugh评分、出血方式(呕血率)、休克指数(shock index,心率/收缩压)、UGB病情严重程度分级[4]、早期再出血率；实验室检测指标：NO、ET、PCT、hsCRP；检测方法：NO测定采用重氮法，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。ET测定：采用放射免疫法直接测定，试剂盒由中国人民解放军总医院科学技术开发中心放射免疫所提供。检测方法同说明书；PCT及hsCRP采用酶联法检测；均由我院检验科完成。

五、统计学分析

结 果

一、出血组一般情况比较(见表1)

二、三组NO、ET、PCT、hsCRP比较

UGB-T2DM中NO水平最低，ET、PCT、hsCRP水平最高,组间比较及两两比较，差异有统计学意义(P<0.05)。(见表2)

表1 出血组一般情况比较

注：计量资料组间比较t检验：P年龄<0.05，PChild-Pugh<0.05，P休克指数<0.05；计数资料组间比较χ2检验：P病情严重程度分级<0.05

表2 三组NO、ET、PCT、hsCRP比较

注：组间比较PNO<0.05,PET<0.05，PPCT<0.05，PhsCRP<0.05

讨 论

肝硬化UGB是肝病科常见危重症之一，糖尿病可增加其不良预后风险。本研究显示首次乙型肝炎肝硬化UGB患者中，合并糖尿病者出血年龄较早，Child-Pugh分级及休克指数较高，病情严重程度高，提示血糖升高是肝硬化UGB的危险因素及预测不良预后的重要指标之一。

NO及ET是重要的血管活性因子，与糖尿病心脑血管疾病、肾病密切相关[5]。Matsumoto等[6]发现ET在收缩肠系膜动脉表达增加，并通过诱导一氧化氮合酶抑制剂抑制NO分泌。Sartoretto等[7]研究显示，在雌性大鼠中，抗衡主动脉平滑肌对肾上腺素缩血管反应下降与抑制一氧化氮合酶活性促进ET释放并上调蛋白激酶C(PKC)活性相关。韩新强等[8]发现布加综合征下腔静脉血液中ET显著升高，认为血管内皮损伤与下腔静脉隔膜形成有关。本研究结果显示NO与ET呈负相关，并且在肝硬化UGB合并糖尿病患者中表达显著异常，其次为nonT2DM出血组及CHB组，提示肝硬化UGB患者血管调节机制紊乱，血管分布及形态异常，出血前及出血时为高反应状态，NO及ET是评估病情及预后的重要指标。

PCT和hs CRP均为重要的炎性标志物，是慢性炎性疾病、血栓形成、心脑血管及肿瘤的预测因子，与糖尿病微血管病变相关[9]。本研究结果显示，PCT及hsCRP在乙型肝炎肝硬化UGB合并糖尿病患者显著升高，可能原因(1)出血前后持续慢性炎性反应；(2)门静脉高压患者侧枝循环形成，凝血系统紊乱，或存在微小血栓形成；(3)感染是肝硬化UGB严重并发症之一，高血糖是机体感染的重要诱因及抗感染治疗失败的重要因素，合并糖尿病组继发感染率高。

综上所述，乙型肝炎肝硬化UGB合并糖尿病患者病情重，预后差，血管活性因子及炎性因子异常表达，高血糖或为门静脉高压形成及进展重要危险因素。另外，由于本研究入选样本量较少，不能完全准确反映总体情况，且由于医疗技术限制无法开展内镜下相关治疗，无法评估出血性质及曲张程度，拟进一步与上级医院联合开展相关研究内容，为临床提供更多的数据支持。