子宫颈炎常见致病微生物的研究进展

陈延普 牛战琴

山西医科大学附属大医院(太原，030000)

子宫颈炎是妇科常见疾病，包括子宫颈阴道部炎症及子宫颈管黏膜炎症。当子宫颈发生炎症时，子宫颈表面被覆稠厚的炎性分泌物，可阻碍精子的运动、改变精子的超微结构，甚至一些病原微生物吞噬精子，导致不孕、胚胎畸形、流产、早产、胎膜早破等[1-4]。子宫颈炎症未及时正确处理，炎症上行性感染易导致子宫内膜炎症、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等[1,5-6]。子宫颈炎致病微生物种类可为：细菌、病毒、支原体、衣原体等。其按来源可分为外源性致病微生物，主要为性传播疾病病原体；内源性致病微生物为原寄居于阴道内的微生物群。此外仍有部分致病微生物至今尚未查明。本文对子宫颈炎常见致病微生物的研究进展进行综述。

1 性传播疾病病原体

2010年12月17日美国疾病预防和控制中心颁布的《性传播疾病诊疗指南》[6]，在关于子宫颈炎的病因中提出：子宫颈炎的病原体通常为淋病奈瑟菌或沙眼衣原体，子宫颈炎也可伴有阴道毛滴虫感染和生殖器疱疹感染。淋病奈瑟菌对子宫颈管柱状上皮有极强亲和力。人类是淋病奈瑟菌的唯一宿主[6]。沙眼衣原体属于专性细胞内寄生的原核细胞微生物[7]。沙眼衣原体可引起女性尿道炎、子宫颈炎、盆腔炎等[7]。淋病奈瑟菌和沙眼衣原体均可导致人类泌尿生殖系统急性化脓性炎症。据世界卫生组织估计， 2012年在15～49岁女性中衣原体感染率为4.2%，淋病感染率为0.8%[8]，其中有10%～40%的淋病与沙眼衣原体共感染[9]。衣原体感染居第1位，淋病奈瑟菌感染居第2位[8-9]。2015年美国疾病预防控制中心修订的指南推荐，对<25岁子宫颈炎患者应进行经验性阿奇霉素治疗[10]。为此Lusk等[11]设计了关于子宫颈炎病因的前瞻性研究，发现经验性阿奇霉素治疗对沙眼衣原体流行率高的人群有效，对非特异性子宫颈炎(特指排除淋病奈瑟菌、沙眼衣原体、生殖支原体、阴道毛滴虫感染后的子宫颈炎患者)治疗效果差。由此可见沙眼衣原体和淋病奈瑟菌只是子宫颈炎的一项致病因素，但并非所有子宫颈炎均如此。另外，阴道毛滴虫可能是子宫颈炎的另一项致病因素。阴道毛滴虫可吞噬降解乳酸杆菌、阴道上皮细胞、子宫颈上皮细胞[12-13]。Lusk等[14]另一项研究显示子宫颈炎与阴道毛滴虫显著相关。对于年龄<25岁、多个性伴侣、性交过频、性伴侣有性传播疾病、社会地位低等性传播疾病高危人群[1]，可能易发生性传播病原体相关性子宫颈炎，应予以积极筛查和治疗。

2 细菌性阴道病

子宫颈与阴道毗邻，阴道内寄居着庞大的微生物种群，正常状态下这些微生物种群间相互依赖，彼此制约，共同维持着阴道微生态动态平衡。一旦阴道微生态失衡，阴道内的微生物将会变成内源性的条件致病微生物，侵袭子宫颈。子宫颈管粘膜上皮柱状上皮较脆弱，极易受侵袭感染。正常阴道微生态状态下，阴道内微生物群以产生H2O2的乳酸杆菌为优势菌，阴道内厌氧菌与需氧菌的比值为5:1～10：1[15]，二者处于动态平衡状态。当细菌性阴道病时，阴道内正常菌群失衡，乳酸杆菌减少，革兰阴性杆菌过度生长(如加德纳菌、动弯杆菌、普雷沃菌、紫单胞菌、类杆菌等)。子宫颈暴露在这种以厌氧菌占优势的阴道微环境中，可能易感染导致炎症。细菌性阴道与子宫颈炎关系的研究可以追溯到30余年前，Paavonen等[16]认为细菌性阴道病与子宫颈炎正相关。随后Peipert等[17]和Keshavarz等[18]认为细菌性阴道病是子宫颈炎重要的假定病因之一。Schwebke等[19]发现甲硝唑凝胶可改善子宫颈炎的治愈率，单变量分析表明细菌性阴道病与子宫颈炎之间存在关联。Stephanie等[20]发现细菌性阴道病在粘液脓性子宫颈炎中发挥作用, 28%的粘液脓性子宫颈炎患者出现细菌性阴道病。Marrazzo等[21]发现在423名细菌性阴道病患者中有15%合并子宫颈炎，其中87%女性未检出致病微生物；同时还发现不产生H2O2的乳酸杆菌可能促进子宫颈炎的发展。Ling等[22]的微生物学数据显示子宫颈炎与乳酸杆菌物种的明显减少显著相关。Gorgos等[23]发现詹氏乳酸杆菌的存在与子宫颈炎呈负相关，詹氏乳酸杆菌定殖于子宫颈可以作为健康的标志。另外，Bautista等[24]采用密度采样方法对美国女陆军进行巢氏病例对照研究，发现细菌性阴道病可以增加衣原体和淋病奈瑟菌感染的风险。故细菌性阴道病可能是子宫颈炎的一项病因，阴道内缺乏不产生H2O2的乳杆菌可促进子宫颈炎的发生。育龄期女性可能是厌氧菌相关性子宫颈炎的高发人群。

3 需氧菌

阴道内需氧菌的种类有很多，当机体内雌激素下降，阴道内乳酸杆菌减少，需氧菌占优势时，子宫颈暴露在这种以需氧菌占优势的阴道微环境中，也可能诱发感染导致炎症。张晓慧等[26]对黏液脓性宫颈炎(MPC)微生物感染进行前瞻性临床研究，发现部分MPC与细菌感染有关。他们对200例MPC患者子宫颈表面的黏液进行细菌培养结果显示：子宫颈外口细菌检出率为64%，革兰阳性菌占63%，革兰氏阴性菌占37%，常见菌为大肠埃希菌占20%，其中广谱β-内酰胺酶(ESBL)菌株占24%、表皮葡萄球菌(19%)、粪肠球菌(18%)、无乳链球菌(8%)、金黄色葡萄球菌(7%)，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占82%。其他细菌占29%，包括溶血葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、少动鞘氨醇杆菌等。刘秀卿等[27]对1898例胎膜早破产妇子宫颈管分泌物需氧菌培养阳性率为26.7%。革兰阳性菌占检出菌的66.2%，革兰阴性菌占33.8%。最常见的致病菌依次为大肠埃希氏菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。孙金艳[28]对258例临产孕妇子宫颈分泌物培养鉴定，共分离156株病原菌，其中革兰阴性菌占46.15%，前3位为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌；革兰阳性菌占43.59%，前3位为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌。以上直接或间接证据提示，需氧菌感染可能与子宫颈炎发生相关。对于绝经后、妊娠期、产后月经未复潮、接受卵巢手术治疗和接受假孕疗法、假绝经疗法等妇女，体内缺乏雌激素，阴道内需氧菌占优势的微生态环境下，可能易发生需氧菌相关性子宫颈炎，应予以酌情补充雌激素，合理选择抗生素治疗。

4 支原体

支原体是一类无细胞壁、能在无生命培养基中生长繁殖的最小原核细胞型微生物[7]。感染人类的支原体有10余种，其中与泌尿生殖道感染有关的有人型支原体、解脲支原体、生殖支原体、穿透支原体。

4.1 解脲支原体

目前许多学者已证实解脲支原体为条件致病菌，可引起非淋菌性尿道炎(N GU)[29-30]。但解脲支原体对子宫颈炎的致病性方面众说纷纭。有学者认为健康状态下解脲支原体可在女性下生殖道无症状寄居，培养结果阳性不应治疗；有学者认为解脲支原体可导致子宫颈炎，培养结果阳性需根据药敏积极选择抗生素治疗。陈浩宇等[31]认为解脲支原体人类致病微生物，可定植于人体生殖道黏膜。Liu等[32]认为子宫颈中大量的解脲支原体可能与非特异性子宫颈炎病因有关。然而，Lusk等[14]对子宫颈炎病因的研究中未发现解脲支原体和子宫颈炎之间存在关联性。解脲支原体可能是子宫颈炎的一个潜在致病微生物，致病情况有待进一步研究。目前对于解脲支原体诊治专家共识推荐[33]：如果男女双方均无泌尿生殖道感染相关症状，仅有解脲支原体检出，不予治疗；如果任何一方有尿道炎症状，结合解脲支原体检出，应考虑性双方共同治疗；推荐双方进行淋病奈瑟菌及衣原体检查；男方无症状，女方有子宫颈炎症状，解脲支原体检出，在排除衣原体和淋菌感染后，可考虑女方按照支原体感染治疗，如有效男方继续治疗；男性精液质量异常，且有生育要求时，建议男女双方同时治疗1个疗程。

4.2 人型支原体

人型支原体主要通过性接触途径传播，在女性泌尿生殖道感染中可引起盆腔炎、慢性羊膜炎和产褥热[7]，另外可导致细菌性阴道病。关于与子宫颈炎之间是否存在相关性，陈浩宇等[31]发现泌尿生殖道感染的女性中(排除淋病奈瑟菌)，有1.3%子宫颈管人型支原体培养阳性，有6.2%子宫颈管检出人型支原体和解脲支原体混合感染。Rodrigues等[34]对224名接受公共卫生服务的妇女子宫颈管样本进行PCR分析，发现人型支原体定植率为21.9%，沙眼衣原体定植率为6.3%，淋病奈瑟菌定植率为4.0%。Leli等[35]对1761名妇女子宫颈定植的支原体采用多重RT-PCR技术进行检测，发现人型支原体患病率为8.6%，人型支原体阳性有症状的患者数明显高于阴性对照组。故人型支原体可能是子宫颈炎的一个重要致病微生物。对于人型支原体检出阳性者，无论有无症状均需治疗。

4.3 生殖支原体

生殖支原体越来越被认为是一种性传播疾病[36]，但世界卫生组织对可治愈的性传播疾病的全球估计中，没有生殖支原体数据[9]。生殖支原体可导致NGU[37]，对于生殖支原体与子宫颈炎之间因果关系，Gaydos等[38]发现生殖支原体阳性患者子宫颈炎的患病率为28.6%，通过多个逻辑回归模型分析发现，生殖支原体与子宫颈炎显著相关。Lusk等[39]在关于生殖支原体、人型支原体、解脲支原体和微小脲原体与子宫颈炎的相关性研究中发现，生殖支原体是性传播疾病的高危人群中唯一与子宫颈炎相关的病原体。Bjartling等[40]对5519名受试女性进行横断面病例对照研究，发现生殖支原体是子宫颈炎独立且强烈的危险因素。Manhart[37]在《北美传染病诊所》杂志上提到欧美国家的15项研究中60%以上的研究表明，生殖支原体与子宫颈炎存显著相关性。然而，生殖支原体核酸检测难度大，培养耗时且困难，世界上只有少数实验室可完成生殖支原体的检测，故长期以来生殖支原体对子宫颈炎的致病性被人们所忽视。因生殖支原体的疾病谱、感染症状与沙眼衣原体十分相似，在临床工作中治疗沙眼衣原体的同时生殖支原体也得到了治疗[41-42]。目前生殖支原体耐药性增加备受科学家关注，特别是亚太地区，他们预测生殖支原体将会成为第一个无法治愈的性传播疾病[41-43]。目前对于生殖支原体这种相对新发现的性传播疾病，世界卫生组织没有明确的公共卫生措施[44]。根据生殖道支原体感染诊治专家共识[33]和文献[41-42]推荐：单次口服1 g阿奇霉素可作为一线用药，对90%生殖支原体感染治疗效果良好。对于阿奇霉素或其它大环内酯类抗生素无效的生殖道支原体感染者，可选择二线治疗方案，莫西沙星0.4g，每日1次，连服7～10d或盐酸米诺环素50mg，每日2次，连服14d。

5 病毒

人乳头瘤病毒(HPV)目前共发现100多个型别，其中有40个型别与生殖道感染有关。现已证实子宫颈癌与高危型HPV密切相关，生殖道尖锐湿疣主要与HPV6和11型感染有关。子宫颈炎更容易感染HPV，还是HPV感染后更容易诱发子宫颈炎，还是哪些型别的HPV病毒感染更易引起子宫颈炎。刘伟等[45]在2013年采用巢式聚合酶链反应技术测定和DNA测序技术筛选子宫颈标本的HPV，发现HPV感染普遍发生在黏液脓性子宫颈炎(MPC)和宫颈癌(CC)患者中，高危型HPV占比很高。陈晨等[46]在2017年通过16S rRNA基因扩增子测序和培养检查，发现正常情况下阴道下1/3乳酸杆菌占99.97%，阴道穹隆乳酸杆菌占99.99%，子宫颈管乳酸杆菌占97.56%，子宫腔及双侧输卵管乳杆菌不再占优势。这一颠覆性发现提示：子宫颈乃至上生殖道存在微生物群落。张展等[47]按照RDP数据库进行6个水平的物种分类分析得出：正常子宫颈菌群的多样性高于阴道菌群。正常阴道分泌物在门水平主要有厚壁菌门、防线菌门、拟杆菌门、梭菌门、变形菌门及软壁菌门。正常阴道菌群以厚壁菌门为主，高危型HPV感染者拟杆菌门增多，HPV16/18感染及子宫颈癌者厚壁菌门减少，梭菌门增加。正常子宫颈菌群与阴道菌群相比变形菌门明显增加，HPV感染后子宫颈变形菌门大幅增加。正常阴道菌群在属水平以乳杆菌属为主，高危型HPV感染者乳杆菌减少，加德纳菌属、阿托波菌属、普雷沃菌属、巨球菌属增多，HPV16/18感染及子宫颈癌者梭菌门-纤毛菌属明显增多。高危型HPV感染后子宫颈的菌群多样性明显高于阴道菌群；HVP16/18感染者及子宫颈癌者子宫颈中的梭菌门-纤毛菌属明显增加，衣原体感染明显增加。另外，一项对坦桑尼亚乡村患者的研究发现，阴道毛滴虫阳性女性感染HPV16的可能性是阴道毛滴虫阴性女性的6.5倍[48]。阴道毛滴虫使HPV易于感染子宫颈基底细胞[48]。目前仅从HPV感染后生殖道菌群变化的角度进行了揭示，子宫颈炎与HPV具体关系研究仍在继续。科学家们预计通过更大规模、更长时间的前瞻性研究，来准确分析子宫颈菌群对高危型HPV感染的潜在影响；设计高质量的前瞻性研究分析HPV持续感染人群的生殖道菌群情况；展望未来应用菌群预测、预防甚至治疗下生殖道感染性疾病将会成为可能。

子宫颈炎是一个多因素混合感染性疾病。该病因复杂，致病微生物种类繁多。在临床诊疗过程中，需要根据不同人群特征，不同年龄段特点、不同卵巢周期、不同子宫颈分泌物性状，不同的致病微生物种类，合理选择治疗方案，反对“一刀切”的治疗方案。对无自觉症状子宫颈炎患者，需根据可能的致病因素，逐一考虑，加以积极治疗。