临床药师对肺部暗色丝孢霉病患者的药学监护

罗忠勇，邓志清

(娄底市中心医院药剂科，湖南 娄底 417000)

暗色丝孢霉病是指由暗色真菌引起的皮肤、皮下组织或系统性感染。目前，已知有皮炎外瓶霉、甄氏外瓶霉、棘状外瓶霉和丛梗孢外瓶霉等17种外瓶霉可在人类和动物体内定植或引起感染。外瓶霉感染引起的肺部暗色丝孢霉病治疗困难，疗程长，难以治愈[1-2]。现参考《中国药历书写原则与推荐格式(第二版)》，报告1例肺部暗色丝孢霉病患者的药历，临床药师主要针对抗真菌、抗细菌和化痰解痉等用药进行评价，并对治疗策略进行讨论，与临床医师共同制订最佳治疗方案，使患者病情得以明显改善，避免或减少了药品不良事件的发生，也为临床药师针对真菌感染开展药学监护的切入点提供参考。

1 病例资料

某61岁女性患者，主诉“发热，咳嗽，咳痰，呼吸费力12 d”。患者于2017年8月27日因口角歪斜、吐词不清在当地医院住院，诊断为“脑梗死”，予以抗血小板聚集、调节血脂等治疗；治疗中出现发热，最高体温为39 ℃，行相关检查后考虑肺炎，并积极使用氨曲南、阿米卡星抗炎治疗，症状无明显好转，胸部CT检查提示肺部感染进展，并出现呼吸衰竭。于2017年9月9日来娄底市中心医院(以下简称“我院”)急诊科就诊，以“肺部感染”收住呼吸内科。患者自起病以来，精神食纳差，疲惫。体格检查：体温37.8 ℃，脉搏90次/min，呼吸23次/min，血压(收缩压/舒张压)158/86 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清楚，查体合作，中度构音障碍，自主体位，改变体位气促，双瞳孔等大等圆，直径为3 mm，对光反射灵敏，口角左歪，伸舌右偏；颈软，双肺呼吸音低，双肺可闻及湿性啰音，心律齐；腹软，脊柱、四肢正常，肌张力不高，脑膜刺激征未引出。辅助检查：外院头颅磁共振成像检查提示左侧基底节梗死，多发硬化待排查，左侧大脑后狭窄；肺部CT检查提示左肺上叶舌段部分感染，左肺上叶尖后段肺结核，双肺胸腔积液。临床诊断：重症肺部感染，Ⅰ型呼吸衰竭，胸腔积液；脑梗死恢复期；冠心病；帕金森病；肾结石；慢性浅表性胃炎。

2 病程进展及用药情况

患者的主要治疗方案包括抗感染、化痰解痉和护胃等，部分静脉滴注药物见表1。

表1 患者静脉滴注药物情况Tab 1 Intravenous infusion of drugs

第1日，患者以“发热，咳嗽，咳痰，呼吸费力12 d”入院，完善各项检查，血常规及生化检查结果见表2。患者目前血象高，感染重，且存在Ⅰ型呼吸衰竭，考虑为重症肺炎，经验性选用氨曲南联合左氧氟沙星抗感染治疗；同时给予倍氯米松混悬液+异丙托溴铵溶液雾化吸入改善气道阻力，泮托拉唑护胃，依达拉奉治疗帕金森病等对症治疗。

第3日，患者反复高热，最高体温39.7 ℃，咳嗽、咳痰等症状无明显改善。临床药师建议将氨曲南改为美罗培南加强抗感染，理由是美罗培南对多数β-内酰胺酶的水解作用具有较强的稳定性(除金属β-内酰胺酶外)，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌敏感，吸收后易渗入各种组织达到有效浓度[3]；而氨曲南的抗菌谱主要是革兰阴性菌。临床医师同意采用美罗培南联合左氧氟沙星抗感染，余治疗同前。

第5日，患者无发热，有咳嗽、咳白色浓痰，呼吸费力，病情有所好转，停用美罗培南+左氧氟沙星，改为头孢哌酮舒巴坦+依替米星降阶梯抗感染治疗；雾化药改为沙丁胺醇雾化吸入溶液+乙酰半胱氨酸雾化吸入溶液，化痰解痉。

第8日，患者再次反复发热，夜间尤甚，最高体温38.9 ℃，咳嗽、咳痰困难，有胸痛，呼吸费力。2017年9月10日、14日细菌培养均为无菌生长，9月15日痰培养发现真菌孢子及菌丝，停用头孢哌酮舒巴坦+依替米星，改为氟康唑静脉滴注抗真菌治疗，余治疗同前。

第12日，患者偶有发热，咳嗽、咳痰症状有所好转，复查胸部CT提示双肺间实质性炎症较前有所好转，右侧胸腔积液有所吸收。改氟康唑静脉滴注为口服序贯治疗。

第14日，患者再次高热，体温达39.3 ℃，偶有咳嗽，咳少量白色黏痰，血常规等检查提示感染未得到良好控制。结合临床和既往检查结果，考虑为细菌和真菌混合感染，予以莫西沙星加强抗感染治疗，改氟康唑口服为伏立康唑口服抗真菌治疗。

第16日，2017年9月16日的肺活检和肺组织培养结果提示气生菌丝，菌种鉴定为甄氏外瓶霉；药物敏感试验结果显示对两性霉素B敏感，对伊曲康唑耐药。根据药物敏感试验结果，改伏立康唑口服为两性霉素B脂质体治疗，从5 mg/d逐渐增至30 mg/d。2周后，患者呼吸困难明显缓解，肺部湿性啰音减少，偶有发热，咳嗽、咳痰等症状得到明显控制，复查胸部CT提示两肺实质性感染明显吸收，停用两性霉素B脂质体，改为伏立康唑口服治疗至出院，出院后继续予以伏立康唑口服治疗3个月，至今无复发。

表2 患者的血常规及血生化检查结果Tab 2 Results of blood routine and blood biochemical tests

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”means no relevant data

3 药学监护

3.1 对抗菌药物的监护

监护抗菌药物临床应用疗效与不良反应，协助临床医师合理选用抗菌药物，积极有效地控制感染，尽量减少后遗症。该案例中，患者先后使用了氨曲南、左氧氟沙星、美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、依替米星和莫西沙星等广谱抗菌药物，应警惕肠道菌群失调所致的真菌感染和相关腹泻的发生。使用美罗培南前后及用药过程中应注意：(1)定期监测肝肾功能；(2)定期监测粒细胞、血小板及淋巴细胞等的数量。左氧氟沙星和莫西沙星均为氟喹诺酮类抗菌药物，左氧氟沙星主要自肾脏排泄，肾功能减退者需减量应用。文献报道，莫西沙星发生过爆发性肝衰竭和过敏性休克、室性心律失常等严重不良反应[4-6]。因此，定期监测肝脏功能，若出现不良反应，应及时停药，积极对症治疗，避免发生严重不良后果。

3.2 对抗真菌药的监护

监护抗真菌药临床应用疗效与不良反应，协助临床医师合理选用抗真菌药，积极有效地控制感染，尽量减少后遗症。使用两性霉素B前后及用药过程中应注意：(1)该药使用期间可出现低血钾症[7-8]，应高度重视，及时补钾；(2)治疗期间严密随访血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血钾水平及心电图等，若血尿素氮或血肌酐水平明显升高，需减量或暂停治疗，直至肾功能恢复。

4 讨论

4.1 抗菌药物使用的评价与分析

该患者曾因口角歪斜、吐词不清在当地医院诊断为脑梗死，治疗中出现发热，最高体温为39 ℃，行相关检查后考虑肺炎，并积极使用氨曲南和阿米卡星抗炎治疗，症状无明显好转，遂来我院进一步诊治。该患者拟诊为医院或社区获得性肺炎，根据以往临床诊治经验和相关文献报道[9-10]，医院和社区获得性肺炎的主要病原菌为革兰阴性菌，以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌为主。研究结果显示，脑卒中患者医院获得性肺炎的主要病原菌为革兰阴性菌；气管切开、气管插管、使用呼吸机、预防性使用抗菌药物、合并糖尿病、吞咽困难和鼻饲胃管等是导致脑卒中患者发生医院获得性肺炎的独立危险因素[11-12]。

为了达到最佳疗效，应正确选择抗菌药物，同时必须使用合理的剂量、疗程和给药途径。临床药师根据抗菌药物药动学/药效学理论优化给药方案，建议采用美罗培南+左氧氟沙星[13]、莫西沙星与左氧氟沙星序贯治疗方案[14]，在增强抗感染疗效的同时，减少药品不良反应的发生。美罗培南为时间依赖性抗菌药物，研究结果表明，与30 min常规输注给药方法相比，延长美罗培南输注时间至3 h可以提高老年医院获得性肺炎患者的临床疗效，不良反应未增加[15-16]。因此，临床药师建议将美罗培南输注时间延长至3 h。

4.2 抗真菌药使用的评价与分析

该患者以持续性发热、呼吸困难进行性加重和低氧血症为主要临床表现，经过积极的抗感染治疗，发热、咳嗽、咳痰和呼吸困难等症状并未明显改善。临床药师参与查房，在询问患者时发现，患者右下肢出现不明原因的皮肤瘙痒、红肿、丘疹及水泡近1周，临床医师予以地塞米松抗过敏治疗，效果不理想。临床药师查阅文献[17-18]并结合患者抗感染治疗效果不佳的实际情况分析，有可能是细菌和真菌的混合感染，因此，提醒临床医师进行肺活检和肺组织培养，结果提示为甄氏外瓶霉导致的系统性肺部暗色丝孢霉病。本病好发于老年人、免疫功能低下或有肺部基础疾病的患者，皮肤和黏膜损伤是病原菌侵入人体的主要途径，也可经呼吸道吸入真菌孢子而致病。外瓶霉感染引起的肺部暗色丝孢霉病治疗困难，疗程长，难以治愈，尤其是系统性感染，目前只能依靠抗真菌药治疗。体外药物敏感试验结果提示，外瓶霉对两性霉素B、伏立康唑和泊沙康唑敏感，尤其对泊沙康唑有较低的最小抑菌浓度。文献报道，有采用两性霉素B、伏立康唑治疗系统性外瓶霉感染成功的案例[19-21]。传统药物两性霉素B的不良反应限制了其在临床上的应用。因此，临床药师建议选用两性霉素B脂质体进行治疗，采用深静脉置管输液，24 h内持续泵入的方法，从5 mg/d逐渐加量至30 mg/d，较好地避免了恶心、头痛、低钾血症、肾损伤及静脉炎等不良反应。治疗2周后，患者呼吸困难明显缓解，肺部湿性啰音减少，偶有发热，咳嗽、咳痰等症状得到明显控制，复查胸部CT提示两肺实质性感染明显吸收，遂停用两性霉素B脂质体，改为伏立康唑口服治疗至出院；出院后继续予以伏立康唑口服治疗3个月，至今无复发。

综上所述，临床药师通过对患者的治疗实施全程药学监护，再次印证了抗真菌治疗的巨大困难：疗程长、不良反应大和见效慢，往往会导致抗真菌治疗失败或延误病情。因此，只有早期、足量和长疗程应用抗真菌药，才能提高真菌感染的治疗水平。临床药师运用循证药学方法，发挥专业优势，与临床药师共同讨论制订了最终治疗方案；同时，配合护士监测可能出现的不良反应，提高患者的依从性，避免或减少了药品不良反应/事件的发生。由此可见，临床药师在对患者执行动态药学监护的过程中，应与医师、护士及检验师紧密合作，深入临床实践，加强临床知识的积累，掌握相关疾病的诊断学基础，建立临床思维，促进药物合理应用，提高患者用药的依从性，避免或减少药品不良反应的发生。