帕金森病血尿酸水平的临床研究

何香花 张 为 庞国防 梁庆华 杨 泽 胡才友※

帕金森病是最常见的神经变性病之一，临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常[1]。帕金森病病因及病理生理机制复杂，目前为止仍然不明确,氧化应激被认为参与帕金森病的发病过程[1]。尿酸(uricacid，UA)是一种重要的生理性天然抗氧化剂、铁螯合剂、自由基清除剂[2]，其与帕金森病等变性疾病的关系日益受到重视[3，4]。血尿酸水平降低被认为是帕金森病发病的危险因素，越来越多的研究开始关注血尿酸与帕金森病的关系[4～6]，据检索所知，目前还没有对广西地区帕金森病患者血尿酸水平的研究。因此，我们观察了广西壮族自治江滨医院门诊和住院帕金森病患者的血尿酸水平，探讨了血尿酸水平与帕金森病发病及病程的临床特征。

1.资料和方法

1.1 研究对象 141例帕金森病患者均是我院2014年9月至2016年12月就诊的门诊和住院患者，如果是多次在我院住院的患者均采用第1次住院的资料。所有患者的诊断均符合英国脑库帕金森病协会(UK帕金森病S)的诊断标准[7]，年龄44～94岁，平均年龄(74.55±9.09)岁。根据Hoehn-Yahr(H-Y)分期,将帕金森病患者分为早(1～2)、中(2.5～3)、晚(4～5)期组，其中早期26例、中期63例、晚期52例，病程为1～22年。临床上排除脑血管疾病、脑炎等原因所导致的帕金森综合征，排除心、肺、肝和肾等重大疾病患者，并排除存在影响尿酸水平的疾病及情况：高血压、糖尿病、冠心病、心功能不全、代谢综合征、消化系统严重疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤、痛风、白血病及正在使用磺胺、大剂量糖皮质激素、利尿剂、抗结核药物、非甾体类抗炎药等影响尿酸生成和排泄的药物。以同期141例性别、年龄(±3岁)、体重(±2kg)匹配在我院进行常规体检的健康者作为对照组，年龄46～92岁，平均年龄(72.20±11.88)岁。所有研究对象均为本地区长住居民，饮食结构及生活习惯相似。本研究在赫尔辛基宣言的基本原则下进行,符合我国法律法规。本研究获得我院伦理委员会批准实施，所有患者均知情同意参加本研究。

1.2 研究方法 收集帕金森病组患者和对照组健康体检者的血尿酸，均抽取空腹肘正中静脉血4ml，采用尿酸酶-过氧化物酶法测定血尿酸。本研究的仪器正常值参考范围:血尿酸95.2～446.3μmol/L，肌酐40～106μmol/L。

2.结果

2.1 帕金森病组与对照组血尿酸水平的比较 帕金森病组与对照组的年龄、性别相比无显著性差异(年龄：P=0.063；性别：P=0.385)，帕金森病组血尿酸水平明显低于对照组(t=2.632，P=0.009，见表1)。性别分层后，帕金森病组和对照组中男性和女性的血尿酸水平比较均无统计学差异(帕金森病组：P=0.075，对照组：P=0.403，见表2)。

表1 两组血尿酸水平的变化(μmol/L)

表2 两组中男女性尿酸水平的比较(μmol/L)

2.2 帕金森病患者各期与对照组血尿酸的变化 帕金森病患者早中期组血尿酸水平与对照组相比较，差异无统计学意义(对照组vs.帕金森病早期：P=0.854；对照组vs.帕金森病中期：P=0.512)。晚期帕金森病患者的血尿酸水平低于对照组(P<0.001),晚期帕金森病组血尿酸水平低于早期(P=0.001)、中期(P<0.001)期帕金森病组(见表3)。

表3 帕金森病患者各期及与对照组血尿酸的变化(μmol/L)

2.3 帕金森病患者各期的血尿酸变化趋势图 1组(早期帕金森病患者)、2组(中期帕金森病患者)尿酸水平下降不明显，3组(晚期帕金森病患者)的尿酸较早、中期下降明显，差异有统计学意义(帕金森病晚期vs.早期P=0.001，帕金森病晚期vs.中期P<0.001，见图1。

图1 帕金森病患者早、中、晚各期的血尿酸变化趋势图

2.4 帕金森病患者各期血尿酸变化与Hoen-Yahr分期的相关性分析 患者晚期血尿酸降低明显，为明确患者各期血尿酸变化与Hoen-Yahr分期的关系，我们进行了Pearson相关性分析，发现帕金森病患者H-Y分期与血尿酸水平相比较有等级相关性(r=-0.276，P=0.001)，见表4。

表4 帕金森病患者各期血尿酸变化与Hoen-Yahr分期的相关性分析(μmol/L)

3.讨论

帕金森病是一种中老年人常见的慢性退行性神经系统变性疾病，是中老年人致残的主要原因之一，其病理特征主要是黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成[1]。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与帕金森病多巴胺能神经元的变性死亡过程[1]。血尿酸下降被认为是帕金森病发病的危险因素[3，8]，本研究发现帕金森病患者的血尿酸较对照组明显降低，男性和女性的血尿酸水平无统计学差异；晚期帕金森病患者的血尿酸较早、中期明显下降；且血尿酸水平的下降与帕金森病的H-Y分期有相关性。

本研究中，帕金森病患者的血尿酸较对照组下降，这与国内外其他的研究结论相符合[9～11]。血尿酸降低并非只有帕金森病患者才有，很多其他的变性疾病如多系统萎缩、进行性核上性麻痹等同样存在血尿酸降低的症状[12]。一个可能的原因就是帕金森病患者年龄都比较大，且有一个或者多个合并症。另一可能的解释是尿酸为天然的抗氧化剂和排铁剂，可通过其抗氧化和铁螯合剂活动在帕金森病的患病中起到重要的神经元保护作用[13]。在动物实验中，尿酸可改善帕金森病大鼠的认知表现，增加多巴胺能神经元而起到神经保护作用[8]。帕金森病组和对照组中男性和女性的血尿酸水平比较无统计学差异，这与发表于2017年的meta分析的结果一致[11]。然而国内外多项研究提示血尿酸水平在男女性中存在统计学差异[12，14，15]。一项来自中国苏州的对425例帕金森病患者和469例的研究中发现：女性帕金森病患者的血尿酸水平较男性患者低，差异有统计学意义[14]。同样一项来自死亡患者脑组织的研究提示：在帕金森病患者的皮层和纹状体组织中，仅男性患者血尿酸水平比对照组低，在女性帕金森病患者中未发现这一规律[15]。血尿酸水平在帕金森病患者男女性别中的差异可能源于下面几个方面：男女性雌激素水平不同，导致肾脏对尿酸的清除率不一致，从而使血尿酸在多巴胺调节与保护多巴胺能神经元中起到了一定的作用[16]；女性帕金森病患者的体重较男性帕金森病患者轻，因此女性帕金森病患者血浆中多巴胺浓度相对增加[17]；另外高胆固醇血症、高血压病等心脑血管危险因素也仅在女性发现可增加帕金森病的患病风险[18]。

本研究表明随着帕金森病病程的进展尿酸水平下降加剧：晚期帕金森病患者的血尿酸水平较早、中期明显下降，这一研究结果已被国内外多项研究证实[5，11，19]。最新的一篇尿酸与帕金森病的文章提示早、中期帕金森病患者的血尿酸水平较晚期患者高，差异有统计学意义，其尿酸水平与帕金森病病程逆相关，可作为帕金森病患病情况和病程进展的一个独立的风向标[5]。同时，meta分析提示中、晚期帕金森病患者的血尿酸水平较早期高[11]。而来自西班牙的一项研究表明：晚期帕金森病患者的血尿酸水平较中期帕金森病患者低[19]。本研究样本量偏小，与上述meta分析的结果有细微差别，有待进一步的大规模随机对照研究解决这一问题。

为了明确血尿酸水平与帕金森病进展的具体关系，我们进行了相关分析，发现帕金森病的血尿酸水平与其H-Y分期逆相关。随着帕金森病病情的进展，H-Y分期越高，帕金森病患者的血尿酸水平越低，这与多项国内外研究结果相一致[19～21]。除了与帕金森病的进展有关，尿酸水平的降低与帕金森病疾病的病程长短亦有关联：病程长的帕金森病患者，其尿酸水平较病程短患者的尿酸水平低[10，21，22]。因此，血尿酸为帕金森病患者临床上疾病进展的一个生物学标记物，对于临床治疗有一定的指导意义。

综上，我们的研究发现帕金森病患者的血尿酸水平较对照组低，中、晚期帕金森病患者的血尿酸水平较早、中期下降明显，血尿酸水平的变化是帕金森病患者病程进展的临床标记物。因样本量偏小，我们的研究尚需多中心大样本研究进一步证实。