经方联合盐酸安罗替尼治疗卵巢癌晚期1例

王文敏，王克穷，赵一帆，杨柳依

（1.陕西中医药大学，咸阳 712000；2.陕西中医药大学附属医院，咸阳 712000）

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，是妇科恶性肿瘤的最常见死亡原因[1]。目前卵巢癌的标准治疗是瘤体减灭术，一线化疗方案为紫杉醇联合铂类[2]。75%患者发现时为晚期，体力状况（PS）评分≥3分，不能耐受手术和化疗，靶向药物治疗成为此类患者的首要选择，中医药在改善症状、减轻不良反应方面有一定的疗效，目前尚无中医药联合靶向药治疗卵巢癌晚期的相关报道，现就导师王克穷主任医师运用经方联合盐酸安罗替尼胶囊治疗卵巢癌晚期1例，有效改善症状，延长患者生存期。报道如下。

1 典型病案

患者女性，55岁，2018年2月27因“肠梗阻”于外院行剖腹探查术，术中活检诊断“卵巢腺癌腹腔转移”，未行特殊治疗。3月23日查计算机断层扫描（CT）显示：卵巢癌双肺多发转移，腹腔积液。5月10日出现双下肢水肿，查B超提示：下肢静脉血栓形成。口服抗凝药物治疗1个月水肿缓解不明显，后自行停用。既往高血压病史5 a，最高血压180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），口服拜新同控制血压，21 a前因直肠癌行造瘘术。

1诊：2018年6月19日于本科住院治疗。症见：吸氧状态下，胸闷、气短，端坐呼吸，右侧胸痛，咳嗽、无痰，消瘦，乏困、无力，甚不能言语，腹胀、纳少，肢冷畏寒，时时欲寐，自汗，口干，口淡无味，双下肢水肿，小便淋漓不尽，大便稀溏（造瘘袋示），每日5次，眠差。舌尖红，苔白厚腻，脉微细。CT显示：右肺上叶转移，双侧胸腔积液，以右侧为著伴局限性肺不张；心包及腹盆腔少量积液；腹膜后淋巴结增大；胸、腹壁及双侧乳腺水肿。辨证：少阴寒化证，方宗四逆汤原方：黑顺片15 g，炙甘草30 g，干姜25 g，中药6剂，每日1剂，800 mL水煎服，每日3服，热药凉服以防阴阳隔拒。

2诊：2018年6月30日，服上药11剂后，乏困、无力，肢冷畏寒，时时欲寐较前明显缓解，双下肢水肿减轻，仍胸闷、气短，新出现舌尖疼痛，脉象仍微细。辨证同前，拟方四逆汤合反交泰丸。前方加黄连3 g，肉桂18 g。同时口服盐酸安罗替尼胶囊12 mg，服用2周，停1周。服上方5剂后，舌尖疼痛明显改善，双下肢无水肿，B超未再查见血栓，继续守方治疗。

3诊：2018年7日12日，症见：胸闷、气短，巅顶痛，恶心、欲呕，口淡无味，舌淡红，苔白厚，脉微细。血压160/100 mmHg，辨证：少阴厥阴合并病。拟方前方合吴茱萸汤：黑顺片15 g，炙甘草30 g，干姜30 g，黄连 3 g，肉桂 18 g，制吴茱萸 15 g，人参 15 g，大枣10 g，生姜10 g，中药3剂，每日1剂。服药后巅顶疼痛较前缓解。安罗替尼治疗1周期后，查乳酸脱氢酶 307 U/L，尿酸 409 μmol/L，血钾 6.19 mmol/L。考虑肿瘤溶解综合征，经水化、碱化尿液后指标下降。

4诊：2018年8月6日，症见：胸闷、气短，腰背部水肿，仍乏力、纳差，便溏较前改善足部皮疹伴瘙痒，舌淡红，苔薄白，脉微细。辨证：阳虚水饮内停证，拟方四逆汤合越婢加半夏汤加味：茯苓15 g，炒白芍 15 g，干姜 15 g，麸炒白术 10 g，黑顺片5 g，生麻黄 30 g，生石膏 40 g，大枣15g，炙甘草10g，清半夏 20g，猪苓 4 g，泽泻 7 g，桂枝 3 g，人参 10 g，山茱萸10 g，煅磁石 10 g，3 剂，2 000 mL 水煎服至 600 mL，分温日3服。同时嘱患者外用凡士林，服上药2 h后，遍身辄辄，微似有汗。服药3剂后，腰背部水肿明显消退。服用安罗替尼2周期后CT评价疾病稳定（SD）。

5诊：2018年8月23日，症见：胸闷、气短较前改善，食欲较前好转，仍乏力，便溏，肉眼血尿，尿频、尿急，舌脉同前。尿白细胞（+），隐血（+++），辨证：阳虚不摄血证，拟方四逆汤合交泰丸加泽兰，以温阳补气摄血、化瘀止血，具体组成如下：黑顺片15 g，炙甘草 30 g，干姜 30 g，肉桂 6 g，泽兰10 g，黄连1 g，中药3剂，每日3次。安罗替尼减至10 mg。

6诊：2018年10月9日，症见：食后腹胀显著，舌脉同前，辨证：脾虚气滞证，拟方厚朴生姜半夏甘草人参汤：厚朴40 g，生姜40 g，清半夏22 g，炙甘草10 g，人参5 g，中药3剂，每日1剂，每日3次。服上药3剂后腹胀明显改善。服用安罗替尼4周期后CT评价SD。另外，2018年10月4日，症见：头晕左眼视物有光圈感，请眼科会诊后诊断：双眼高血压性视网膜病变。安罗替尼减至8 mmHg。

7诊：2018年11月1日，症见：头痛、头晕，余症同前。血压180/120 mmHg。辨证：阳虚水泛证，拟方四逆汤合苓桂术甘汤：黑顺片15 g，炙甘草30 g，干姜 20 g，黄连 1 g，肉桂 6 g，茯苓 20 g，桂枝 15 g，生白术10 g，炙甘草10 g，中药15剂，每日3次。服药后血压降至160/100 mmHg。2018年12月1日，测血压220/120 mmHg，尿常规示：隐血(+++)，蛋白尿(+++)，嘱患者永久停用安罗替尼。2019年2月4日因心肺功能衰竭死亡。

2 讨论

1诊：患者精神差，主要以肺部症状为主，然总体证候复杂，虚实夹杂，舌脉不符。《伤寒论》281条：“少阴病，脉微细，但欲寐也。”治病求本，本于阴阳，舍证从脉，辨证属少阴寒化证，给予四逆汤回阳就逆，遵从张仲景“观其脉证，知犯何逆”，重视脉证之意。

2诊：“大凡阳虚阴盛之人，满身纯阴，皆宜扶阳，驱逐阴邪，阳旺阴消，邪尽正复，但初服辛温，有胸中烦躁者，有昏死一二时者，有鼻血出者，有满口起泡者，有喉干喉痛目赤者。”患者出现舌尖疼痛，此是阳药运行，阴邪化去，从上窍而出也。故四逆汤方合反交泰丸，肉桂∶黄连6∶1，大剂量肉桂引火归原，黄连防止附子、干姜热药太过，寒热格拒。服用药11剂后，双下肢水肿改善，血栓未查见。《神农本草经》言：“附子味辛，温，破癥坚积聚；血瘕；附子通行十二经脉，走而不守破癥积。”患者因阳虚致瘀，血不利则为水，当以四逆汤温阳活血。

3诊：出现巅顶痛，恶心、欲吐，考虑血压升高所致。《伤寒论》309条：“少阴病，吐利，手足逆冷，烦躁欲死者，吴茱萸汤主之。”378条：“干呕，吐涎沫，头痛者，吴茱萸汤主之。”辨证：少阴厥阴合并病，故四逆汤合吴茱萸汤，服药后巅顶痛缓解，血压下降。

4诊：出现腰背部水肿，患者长久卧床加之低蛋白血症，故见上症。上焦水宜发汗，《金匮要略》13条：“咳而上气，此为肺胀，其人，目如脱状，脉浮大者，越婢加半夏汤主之。”此属阳虚内有水饮所致，拟方四逆汤合越婢加半夏汤加味，麻黄∶石膏3∶4，麻黄、石膏相配伍，辛温与辛凉合用，麻黄得石膏，宣肺平喘不伤津，石膏得麻黄清肺不凉谒，加人参、山茱萸、煅磁石仿张锡纯从龙汤之意，防越婢加半夏汤发汗太过，拨动肾根。

5诊：出现肉眼血尿，考虑为安罗替尼不良反应，肿瘤患者多属高凝状态，离经之血便是瘀，故以四逆汤合交泰丸温阳补气摄血，加用泽兰化瘀止血，其性温通达，活血祛瘀行水，具有通经散结而不伤正的特点，经服中药及靶向药减量后，肉眼血尿逐渐转阴。

6诊：现食后腹胀，患者阳虚日久，长期卧床、手术致腹腔脏器解剖结构紊乱致中焦气滞，故以厚朴生姜半夏甘草人参汤温中健脾，行气消胀。

7诊：因高血压致头痛、头晕。《金匮要略》云：“心下有痰饮，胸胁支满，目眩，茯苓桂枝白术甘草汤主之。”茯苓止膈中痰水，水肿淋结；桂枝主治温筋通脉，止烦，出汗；白术消痰水，逐皮间风水结肿。诸药合用，利水消肿，仿利尿剂降压之用。

卵巢属中医“胞宫”“女子胞”之腑，卵巢癌属于中医“癥瘕”“肠覃”“积聚”等描述的疾病范畴。虚处受邪是卵巢癌发生发展的首要条件，痰浊凝滞，阻滞气血，瘀血停聚，癌毒侵袭，三者相互作用，发为卵巢癌。痰浊、血瘀、癌毒是卵巢癌发生发展以及转移的重要因素[3]。本例患者阳虚血瘀成毒蕴结于胞宫，病程日久，阳虚致水饮内停，水瘀互结。服用四逆汤加味前后5月余，一派阳虚较前明显改善，中药以扶阳、发汗、利水为基础，配合靶向药去邪，攻邪与补阳均缓消缓补，正如岳美中所言：“治疗急性病有胆有识，治疗慢性病有方有守。”

盐酸安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶（RTK） 抑制剂，可抑制 VBGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-Kit、PDGFRβ 的激酶活性[4]，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。已有前期研究显示盐酸安罗替尼可显著抑制卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤的生长，并可导致部分肿瘤缩小[5-6]。本例患者因卵巢癌晚期导致胸闷、气短，严重影响生活，就诊时一般情况差，体力状况（ECOG）评分：4分，卡氏（KPS）评分：40分，经口服四逆汤加味等对症支持治疗后ECOG评分：3分，KPS评分：60分；在患者不能耐受化疗、放疗、拒绝基因检测、求生欲望强烈等情况下给予口服盐酸安罗替尼口服2周，停1周，21 d方案，此种给药方式简便，易操作。服药期间出现肉眼血尿、高血压、蛋白尿、手足综合征不良反应，患者有高血压基础病，既往血压最高达180/100 mmHg，服用安罗替尼期间血压最高220/120 mmHg，通过口服中药、硝苯地平片、依那普利片、靶向药减量等处理，血压控制在160～110/100～80 mmHg，肉眼血尿逐渐转阴。服药4周期后，CT评价SD，最终患者因出现不可耐受的不良反应，永久停药，共服药14盒。停药后疾病进展致心肺功能衰竭，2019年2月4日死亡。总生存期7个月，综上所述，经方联合安罗替尼有效改善患者症状，延长其生存期。