幽门螺杆菌的致病性因素及其致病性研究

王双冉

（上海济光职业技术学院 护理学院 上海 宝山 201900）

目前看来，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）在众多微生物种类中，是唯一能在人胃中生存的一种，它主要定植于胃粘膜表面，单级多鞭毛、末端钝圆、微需氧的革兰氏阴性螺旋杆菌。尽管有人认为它是具有“双面人生”的共栖菌[1]，但它却不属正常菌群的行列，且感染Hp的患者均呈现组织学胃肠炎[2]，这些感染会进而引起感染者出现慢性胃炎、十二指肠炎、消化性溃疡（胃与十二指肠）、胃粘膜相关组织（MALT）淋巴瘤、萎缩性胃炎、胃癌等疾病。由于菌株存在有等位基因多样化及遗传变异性，同时一个人可能会感染多个幽门螺杆菌菌株，这就带来了极高的混合感染率[3]。而多项研究表明[4-6]， Hp感染患者引起机体出现疾病是一个混合感染菌与机体相互作用的过程。南方医科大学教授、中华医学会消化病学会幽门螺杆菌学组副组长陈烨特别指出：胃癌的发生是一个多因素、多阶段、多步骤的过程[1]。 本文我们着重介绍Hp的粘附素、鞭毛这两个致病性因素及其致病性。

1.粘附素

Hp感染后特别容易引起机体出现慢性胃炎和消化性溃疡等疾病，且这是一个细菌与机体相互作用的长期过程，那么这个过程的首要步骤是Hp在胃内粘附定居。粘附素是决定Hp粘附定居的物质基础，它通过与胃上皮细胞表面受体发生特异性结合，使Hp定居于胃粘膜表面[7]。Hp粘附素主要包括以下几种：中性粒细胞激活蛋白、N-乙酰神经氨酰乳糖结合原纤维血凝素、唾液酸结合粘附素等。

中性粒细胞激活蛋白是一种铁结合蛋白、由十个15kDa的蛋白亚单位组成的同源多聚体，它能够选择性的与中性粒细胞表面的酸性鞘糖脂结合并发挥调节免疫细胞的功能[8]。另有Zanotti G等人的研究表明[9]，所有Hp中均能检测出中性粒细胞激活蛋白编码基因napA，而大部分的中性粒细胞激活蛋白位于幽门螺杆菌的细胞质中，一旦有中性粒细胞激活蛋白释放出来并定位于菌体表面时，就能够与胃粘膜唾液酸粘蛋白上的硫酸脂寡糖结构发生结合，从而推进Hp菌体与胃粘膜发生粘附作用。

二十世纪时，Searles D J等[10]人开展了这样的实验：采用凝集反应抑制物抑制Hp的血凝活性，结果鉴定出了——HpaA、一种易与N-乙酰神经氨酰乳糖结合的原纤维血凝素、为Hp的主要粘附素之一，它能够与胃上皮细胞表面的多种糖基成分（神经节苷脂、硫酸脑苷脂、唾液酸）发生结合，从而使Hp紧密粘附于胃上皮细胞，进而引起机体出现一系列的胃肠道疾病。除此之外，研究者[11]还发现了另外的与Hp粘附素相关的蛋白AlpA和AlpB，研究结果显示，去除编码该基因的突变细菌朱与胃粘膜上皮细胞的粘附能力大大下降。总之，多种Hp的粘附素通过增强细菌与胃上皮细胞的结合能力，单独或者协同推进Hp的致病过程。

1.1 鞭毛

Hp为单端多鞭毛的微生物，一般有4～8根鞘鞭毛，其鞭毛的主要功能为体现自身的动力，即“泳动”、扩散动力和“爬动”。鞭毛之所以与致病性密切相关，主要是因为鞭毛参与到了Hp的定植性、免疫炎症性和免疫逃避。

Hp能够在胃黏膜表面存活就是由于自身的特殊产物脲酶、鞭毛动力、趋化性等共同作用的结果，Hp的最适生长pH为中性，胃的酸性环境本来是不适合其生长繁殖的，通常认为脲酶是Hp定植中起着至关重要的作用是由于脲酶可以水解尿素产生氨和二氧化碳[12]，氨气本身对上皮细胞具有损伤性，并且脲酶会与相应的上皮细胞受体结合参与炎症反应，在黏附和改善菌体周围pH环境中发挥作用，从而促进定植作用的发挥。 除此之外，发挥定植作用的另一主要因子局势鞭毛运动产生的动力，Asakura及Osaki[13-14]等人很多实验结果表明，被有动力菌株感染的动物胃内定植明显高于无动力菌株感染的定植能力，这为鞭毛动力功能对定植性具有显著影响提供了有力的证据。

Hp鞭毛的主要结构蛋白质包括HpaA、FlaA、FlaB、FliD 、FlgK等，HpaA、FlaA、FlaB均能在胃病患者的活组织标本中检测出来，这些物质既是Hp鞭毛的主要成分，也是患者感染后体液免疫的主要靶点[15-16]，且FlaA、FlaB在胃部特定的环境条件下能够为菌株提供动力，进一步加重了Hp导致的胃黏膜组织的炎症反应。Hp感染大多发生在易感阶段儿童期，若患者未能改变生活习惯或者使用适当量的抗生素，有可能会终身持续感染，同时发生了人体免疫系统不能自动消灭该细菌，这主要是免疫逃避现象的发生，可能的原因是鞭毛鞘HpaA“掩护”了鞭毛蛋白，躲过了免疫分子TLR5的识别作用，最终就会造成Hp持续性终身感染。

2.致病性

基于以上对Hp致病性因素粘附素和鞭毛的讨论，我们可知，Hp首先通过各种粘附素与胃黏膜表面的唾液酸转移至胃粘液层，借助于菌体本身的鞭毛动力作用定植于胃上皮细胞表面，不仅会削弱胃肠道蠕动、胃排空对Hp的清除作用，同时还会刺激免疫细胞与上皮细胞分泌多种炎症因子引起免疫细胞的激活和增殖，导致上皮细胞发生一系列的炎症反应，推进机体病理性改变的进度，与此同时，Hp会释放出大量的毒素蛋白，这些毒素蛋白经分泌系统会进入宿主细胞体内，通过使宿主细胞发生骨架的重排，并参与细胞的炎症信号传导，进而使细胞形态发生变化，最终可能导致机体出现胃癌。

在《中国科学报》的一篇特别报道中显示[1]，陈烨明确给出了一组数据：Hp的感染肯定百分之百的引起慢性活动性胃炎。但其中70%的人不会表现出任何症状，只有10%左右的人会表现为消化不良的症状，当症状出现之后再去做胃镜，就会发现它是活动性胃炎或消化性溃疡。由Hp引起的消化性溃疡占据了感染者的15%～20%，甚至有1%最终会出现胃部恶性肿瘤。这组数据再次验证了Hp具有显著的致病性，它的感染势必会对机体带来不等程度的伤害。此外，近年研究发现胃以外的其他部位比如口腔和肠道也有Hp的寄生，这些部位的细菌可能会引起人出现全身性的免疫反应，甚至会出现特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血和荨麻疹等变态反应性疾病，其具体的作用机制有待进一步研究[17]。

3.结论与展望

总之，粘附素及鞭毛（特别是鞭毛动力）在针对于定植在胃内的Hp致病过程中发挥了至关重要的作用。Hp借助于其自身的螺旋状结构和特别比额毛运动穿过胃黏膜，经粘附素与上皮细胞结合，在此期间Hp产生大量的尿素酶调节胃酸的pH环境，有利于自身在胃内生存、繁殖，与此同时Hp会分解尿素产生氨，最终损伤组织细胞，使机体出现病理性改变。至于Hp是否需要根除，相关报道[1]指出这是因人而异的，需要根据风险和获益的衡量作出最终的医疗决策。并且越来越多的研究表明Hp对人体可能存在潜在的保护作用，如：降低哮喘和湿疹的发病率、预防炎症性肠病的发生、降低体重等等。因此，我们需要更理性的去看待Hp感染，在可控的范围内，坚决不能忽略其致病性。