结核性脑膜炎并发颅神经损伤的临床特征分析

李雪莲 李洁 陈红梅 刘荣梅 马丽萍 张立群 高孟秋

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM) 是常见的肺外结核之一，其病死率可达26.8%[1]，是结核病最严重的形式。TBM早期症状和体征均不典型，很难与其他原因所致的脑膜炎相鉴别，而一旦出现严重的神经系统损伤，如昏迷、癫痫发作、颅内压升高等，则预后极差[2]。TBM可并发颅神经损伤，但相关报道较少，临床诊治存在一定困难。本研究通过回顾性分析72例TBM并发颅神经损伤患者的临床资料，探讨其临床特征和预后，以及影响因素等情况，以提高临床医生对该病的认识和了解，为临床诊治提供参考。

资料和方法

1.一般资料：收集2014年6月至2017年12月首都医科大学附属北京胸科医院收治的486例经临床诊断性治疗确诊为TBM的患者资料，其中414例(85.2%)为未出现颅神经损伤的患者(无颅神经损伤组)；72例(14.8%)为并发颅神经损伤患者(有颅神经损伤组)，排除抗结核治疗过程中出现的因药物不良反应导致的神经损伤患者。分析两组患者性别、年龄、患病时间(出现症状至患者住院的时间)、临床表现、脑脊液检查结果、误诊情况、并发颅外结核，以及颅神经损伤患者颅神经损伤的部位、影像学资料、影响因素和治疗转归等情况。

2.诊断标准：(1)TBM诊断标准：参照2010年发表的TBM诊断专家共识[3]，根据临床表现标准、脑脊液检测标准、颅脑影像学所见标准、其他部位结核病证据进行诊断评分，依据分值将486例患者判定为确诊的TBM、很可能的TBM和可能的TBM。最终经临床诊断性治疗效果进行确诊。(2)颅神经损伤的诊断标准：依据《神经病学》第六版[4]进行诊断。(3)TBM分级标准：依据国际通用英国医学研究理事会的分级标准的修订版[5]，视TBM严重程度将其分为3个级别：Ⅰ级为清醒且没有局灶性神经功能缺陷；Ⅱ级为格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)评分[6]达到11～15分，且伴有局灶性神经功能缺陷；Ⅲ级为GCS评分≤10分，伴或不伴局灶性神经功能缺陷。

结 果

1.一般情况：72例有颅神经损伤患者中，57例为初治患者，入院前均未采用抗结核药物治疗；15例为复治患者，其颅神经损伤出现的时间早于采用抗结核药物治疗的时间。与414例无颅神经损伤组患者一般情况的比较结果显示，有颅神经损伤组的患者在发热、头痛、恶心呕吐、意识障碍均高于无颅神经损伤组(P值均<0.05)，见表1；病情严重程度分级为Ⅰ级和Ⅲ级的两组患者在年龄及性别上的差异均无统计学意义，而分级为Ⅱ级的两组患者年龄无明显差异，而性别差异在两组中存在统计学意义，见表2。logistic分析显示，TBM患者出现颅神经损伤的危险因素为有头痛症状、有意识障碍(P值均<0.05)，见表3，4。

2.脑脊液检测结果比较：72例有颅神经损伤患者脑脊液中的白细胞、腺苷脱氨酶(ADA)、糖、氯化物、总蛋白含量与无颅神经损伤患者间差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表5。

3.误诊情况：有颅神经损伤组与无颅神经损伤组患者分别有28例(38.9%，28/72)和110例(26.6%，110/414)在入院前被误诊，前者误诊率明显高于后者(χ2=5.201，P=0.023)。前者主要误诊疾病除表6内疾病外，还有早孕反应、贫血及颈椎病各1例；后者主要误诊疾病除表6内疾病外，还有颅内占位2例、结缔组织病5例、腰椎间盘突出4例，以及盆腔炎、筋膜炎、神经性头痛、精神疾病、心衰各1例。

表1 不同临床特征在两组患者中的分布情况

表2 两组患者TBM分级与年龄、性别的关系

表3 TBM患者并发颅神经损伤的危险因素赋值表

表4 TBM患者并发颅神经损伤危险因素的logistic分析

表5 脑脊液检测指标在两组患者中的比较情况

注表中数值均为非正态分布，故以“M(Q1，Q3)”表示，采用秩和检验(U值)；ADA：腺苷脱氨酶

表6 主要误诊疾病在两组患者中的分布情况

注括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“误诊率(%)”

4.颅外结核感染情况：72例并发颅神经损伤的患者中，同时并发肺结核者61例，其中26例为血行播散性肺结核；并发肺外结核者26例，其中5例(19.2%，5/26)患者同时并发2个或3个部位肺外结核灶，分别为结核性胸膜炎+结核性盆腔炎+膝关节结核1例，结核性胸膜炎+纵隔淋巴结结核1例，结核性胸膜炎+胸椎结核1例，脊膜结核+腋窝淋巴结结核1例，胸椎结核+颈部淋巴结结核1例。与414例无颅神经损伤患者的比较情况见表7。

表7 并发颅外结核在两组患者中的分布情况

注括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“发生率(%)”

5.颅神经损伤情况：72例有颅神经损伤患者中，并发视神经(视物模糊、视力下降、复视视力下降)、动眼神经(复视、眼睑下垂)、外展神经(眼球外展受限、复视)、蜗神经损伤(耳鸣、听力下降)的例数分别为38例(52.8%)、41例(56.9%)、3例(4.2%)和10例(13.9%)，其中16例(22.2%)患者同时出现两组颅神经受累(动眼神经+视神经10例、视神经+蜗神经5例、视神经+外展神经1例)，3例(4.2%)患者同时有三组颅神经受累(动眼神经+视神经+外展神经)。出现颅神经损伤症状的时间[M(Q1，Q3)]为30.0(20.0,60.0)d。

6.影像学检查情况：72例有颅神经损伤患者中，有66例入院后行头颅MR增强检查，其中9例(13.6%)患者颅内未见明显异常，MR扫描异常发现率为86.4%(57/66)。其中21例(36.8%)患者颅内存在多发结核病灶，病灶分布广泛，呈散在分布或簇集状排列，部分呈环形强化影；15例(26.3%)患者增强后脑膜强化，其中外侧裂池脑膜强化11例(19.3%)、鞍上池脑膜强化9例(15.8%)、环池脑膜强化6例(10.5%)，基底池脑膜强化4例(7.0%)；15例(26.3%)患者同时存在颅内结核病灶及脑膜增厚；6例(10.5%)患者为脑白质改变、蛛网膜囊肿、腔隙性梗塞等非特异性改变。仅有2例(3.5%)患者可见视神经增粗并强化，6例(10.5%)患者存在脑积液。

7.治疗和预后情况：72例并发颅神经损伤患者均给予抗结核药物治疗，方案为异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)；49例(68.1%，49/72)患者因上述一线抗结核药物无法组成合理的治疗方案而加用莫西沙星(Mfx)或左氧氟沙星(Lfx)。64例(88.9%)患者因脑脊液细胞数和总蛋白含量较高同时联合应用鞘内注射异烟肼100 mg+地塞米松5 mg(每周1～3次)，59例(81.9%，59/72)同时给予口服糖皮质激素治疗(醋酸泼尼松1 mg·kg-1·d-1)，在住院期间经抗结核药物治疗2个月后随访，69例(95.8%)患者颅神经损伤完全恢复，无明显后遗症；仅2例(2.8%)病情分级均为Ⅲ级的患者遗留有后遗症，分别为动眼神经和视神经损伤，表现为复视及视力下降；1例(1.4%)患者因病情严重死亡，低于颅神经损伤组患者(2.4%，10/414)，但差异无统计学意义(χ2=0.292，P=0.589)。

讨 论

TBM是结核病中最严重的类型之一，其病死率较高，且有20%～30%遗留有持久性的中枢神经系统后遗症[7]。结核分枝杆菌在中枢神经系统中可引发一系列病理变化，包括炎性渗出、肉芽肿性病变形成、闭塞性血管炎，渗出物沉积于蛛网膜下腔以及肉芽肿性病变形成的结核瘤或脓肿可通过直接压迫颅神经使其受损，也可通过阻断脑脊液循环而导致脑积液，进一步加重颅神经损伤。有研究显示，TBM出现脑动脉炎的比率为77%[8]，而血管异常改变的患者会有61.8%出现脑梗塞及脑积液[9]，提示TBM患者极易发生颅神经损伤。

Sharma等[10]报道，TBM并发颅神经损伤的发生率为38%，外展神经是最常受累的颅神经(32.3%)，10%的患者有2组或2组以上颅神经受累，提示颅神经损伤在TBM患者中并不少见；而本研究显示，TBM并发颅神经损伤的发生率(14.8%)低于Sharma等的报道，其中动眼神经(56.9%)和视神经(52.8%)受影响最多，而外展神经仅为(4.2%)，26.4%的患者有两组及两组以上颅神经受累，也不同于Sharma等的报道，可能与本研究为回顾性研究，患者纳入可能存在信息记录不全面的情况有关，也可能与部分患者就诊前已于外院进行抗结核药物治疗，导致患者入院时颅神经损伤已有好转，存在漏诊。

本研究显示，TBM并发颅神经损伤患者的误诊率明显高于无颅神经损伤者(P=0.023)，可能与疾病早期临床症状、体征均不典型有关。主要误诊疾病包括上呼吸道或肺部感染、其他原因所致脑膜炎、脑血管疾病、胃肠道疾病等，且脑血管疾病和胃肠道疾病的误诊率高于无颅神经损伤者，可能与前者更容易出现头痛以及恶心呕吐的症状有关。提示如不能及时确诊TBM，则病情进展，极易造成颅神经损伤，出现意识障碍的风险也增高，影响患者的预后。因此，快速、早期、准确的诊断和治疗才是改善TBM患者预后的重要因素。但目前脑脊液细菌学检查阳性率低，影像学检查缺乏特异性，免疫学检查又因无法区分活动性感染和潜伏感染而不能作为结核感染的直接证据，高敏感度和特异度的TBM诊断方法成为亟需解决的重要问题。

针对患者的临床表现，本研究发现，TBM是否并发颅神经损伤与TBM患者的年龄、性别、患病时间、职业、严重程度、最初临床诊断等差异均无统计学意义(P值均>0.05)，但有颅神经损伤组患者在发热、头痛、恶心呕吐、意识障碍、误诊率均高于无颅神经损伤组(P值均<0.05)，经logistic分析显示，TBM患者出现颅神经损伤的危险因素为有头痛症状、有意识障碍，这与林仕忠等[11]的研究相似。发热为并发颅神经损伤的患者最常见的症状，虽与颅神经损伤的发生无明显关系，但也提示对伴有发热症状的颅神经损伤患者应考虑到TBM的可能，应及时进行相关检查以明确诊断。

还有研究表明，颅神经损伤与颅内病变程度密切相关[比值比(AOR)=1.980，95%CI：1.161～3.376]，对TBM的诊断具有积极的预测作用，是区分TBM和细菌性脑膜炎的最重要的神经预测因子[12]；Sher等[13]的研究表明，TBM分级为Ⅲ级的患者颅神经损伤的发生率(75%)高于Ⅱ级(43%)和Ⅰ级(24%)患者。Pehlivanoglu等[14]的研究也显示，入院时即颅神经损伤明显的患者，其神经系统后遗症更为常见。而本研究中，Ⅲ级患者颅神经损伤的发生率(16.0%，19/119)与Ⅱ级(12.8%，17/133)和Ⅰ级(15.4%，36/234)患者相比基本相似，这可能是由于就诊于我院的患者多为外院诊断不明而转入，而颅神经损伤可发生在TBM 病程中的任何时间，因而患者可能在病情较轻时即已得到明确的诊断和及时的治疗，而颅神经损伤在TBM 患者中的发生率和发生时间尚需进行更大规模的研究以确定。

TBM患者MR检查多以颅内多发结节病灶为最常见的表现，还可累及软脑膜、蛛网膜、硬脑膜，病变以集中分布或局限于部分脑池、脑沟内为主，常见的头颅影像学表现为脑积液和基底脑膜增强，且59.5%～90.3%的TBM 患者存在脑积液[10,15]，脑积液的存在与疗效不佳密切相关[16]。本研究显示，66例行MR检查的TBM并发颅神经损伤患者，MR增强扫描的异常发现率为86.4%，提示疑诊为TBM的患者应常规行MR增强扫描，对其诊断有重要参考意义；MR异常表现多见颅内多发结节病灶(36.8%)，与何约明等[17]的报道相似。头颅MR增强扫描还可发现颅神经损伤相应的颅神经炎表现，如视神经受累，主要表现为视交叉边缘模糊或与病变界限欠清晰，增强扫描可见强化[18]，对疗效观察和预后评估具有重要价值。但本组并发颅神经损伤患者中头颅MR扫描时脑积液及视神经炎表现的发生率并不高，仅2例发现视神经增粗并强化、6例脑积液。一方面可能与患者的头颅MR检查在疾病初期进行，而随着疾病进展，脑膜逐渐增厚，脑积液才会逐渐加重而显现出来有关；还可能与本研究为回顾性分析，部分患者在初期诊断时并未关注颅神经损伤的情况而存在漏诊。本研究未对无颅神经损伤的TBM患者颅脑MRI表现进行比较分析，留待在以后的研究中做进一步探讨。

糖皮质激素具有抗炎、降低血管通透性、减轻脑水肿等作用。在过去的数十年中，国内外许多研究探讨了糖皮质激素在辅助治疗TBM中的作用，发现在抗结核治疗过程中使用糖皮质激素虽然可以降低TBM患者的死亡率，但并不能减轻TBM所引起的神经损伤，如听力丧失等[19-21]。本组并发颅神经损伤患者在2个月随访时69例患者的颅神经损伤基本恢复，其中59例(81.9%)患者在抗结核药物治疗的过程中应用了糖皮质激素，但仍有2例患者遗留有后遗症。提示颅神经损伤虽为可逆性改变，糖皮质激素的抗炎、减轻水肿等作用也能够在颅神经损伤的恢复中起到一定的作用，但其作用的大小及相关机制尚不完全明确，需进行更大规模的研究以进一步证实。

综上所述，TBM患者并发颅神经损伤并不少见，但误诊率较高，如不能及时诊断及治疗则易出现意识障碍等危急情况，有效的抗结核药物治疗可使大多数颅神经损伤患者得到恢复。因此，探索敏感度更高、更快速的检测方法对TBM的诊断非常重要，临床医生也应重视TBM患者中并发颅神经损伤的发生，以减少后遗症的发生。