HIV感染并发结核性脑膜炎患者的临床特征及其预后影响因素分析

吴桂辉 黄涛 程耀 黄晓秋 傅小燕 马瑶 李鹏 何畏

结核病是艾滋病(AIDS)患者常见的机会性感染。由于AIDS患者免疫力低下，结核分枝杆菌感染易播散至中枢神经系统发生结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)或其他类型的中枢神经系统结核感染。有证据表明，HIV感染者并发TBM的风险更大，特别是在免疫抑制晚期，死亡率高达67%，而未感染HIV者的死亡率为25%[1]。AIDS并发TBM者临床及影像学表现较复杂，脑脊液改变通常不典型，易与其他中枢神经系统感染相混淆，早期诊断困难，且患者病死率和致残率较高[2-3]。笔者对比分析TBM并发与未并发HIV感染者的临床表现、实验室检查结果、颅脑影像学检查结果及治疗转归，以提高对该病的认识，改善患者预后。

对象和方法

1.研究对象：选取2017年1月1日至12月31日于成都市公共卫生临床医疗中心诊断为TBM的259例患者作为研究对象。研究对象中排除12例并发精神病、严重器官损伤者；58例并发颅内其他细菌、真菌、病毒、寄生虫等感染者，以及41例资料不全者，最终纳入148例。其中，将52例并发HIV感染者作为观察组，将96例未并发HIV感染者作为对照组。观察组平均年龄(36.03±13.38)岁；男40例(76.9%)，女12例(23.1%)；有7例通过静脉注射毒品感染HIV，1例通过母婴垂直传播，39例通过性传播，5例否认任何途径。对照组平均年龄(35.02±10.29)岁；男71例(74.0%)，女25例(26.0%)。两组患者的年龄和性别差异无统计学意义(t=0.51，P=0.610；χ2=0.16，P=0.690)。

2.资料收集：收集148例TBM患者的人口学特征、发病时间、临床表现、是否并发肺结核及肺外结核、脑脊液检查指标、CD4+T淋巴细胞计数、头颅影像学(CT或MRI)表现、入院时是否进行抗结核治疗及临床转归等资料。并发HIV感染者另收集CD4+T淋巴细胞计数基线值、入院时是否进行抗病毒治疗(ART)、HIV-RNA高精度定量值等资料。所有患者血液及脑脊液的化验结果均采用入院后首次检查结果；部分患者入院后未行腰椎穿刺，采用院外近期检查结果。头颅CT或MRI检查采用入院后首次检查的结果。

3.诊断标准：(1)TBM诊断：参考文献[4]，根据患者的临床表现、脑脊液检查结果、头颅影像学及其他部位结核的证据进行评分确定：①确诊TBM：符合临床标准，同时脑脊液检测出抗酸杆菌或脑脊液结核分枝杆菌培养或核酸检测阳性；②很可能TBM：符合临床标准，同时临床评分≥10 分(无神经影像学表现)或临床评分≥12 分(伴神经影像学表现)，且脑脊液检查评分或神经影像学评分≥2分，并排除其他类型脑膜炎；③可能TBM：符合临床标准，同时临床评分为6～9分(无神经影像学表现)或临床评分为9～11分(伴有神经影像学表现)，而未行腰椎穿刺脑脊液检查或神经影像学检查者不得确定诊断；④非TBM：不符合临床标准，未进行抗结核治疗，排除TBM的其他确定性诊断。(2)所有HIV感染患者的诊断符合《艾滋病诊疗指南第三版(2015版)》标准[5]。(3)营养不良诊断参照营养风险筛查工具(NRS2002)中营养受损部分评分≥3分评定营养不良。(4)疗效判定标准：①好转：患者临床症状消失或好转，脑脊液及头颅影像学检查结果改善；②恶化：患者临床症状加重，脑脊液及头颅影像学改变较入院时加重；③死亡。

结 果

1.临床特征：观察组和对照组发热和头痛发生率均较高，两组比较差异无统计学意义。两组患者意识改变、脑膜刺激征，以及四肢肌力、肌张力改变的发生率差异无统计学意义。观察组营养不良和贫血(男性血红蛋白<130 g/L，女性血红蛋白<120 g/L)的发生率高于对照组，恶心、呕吐的发生率低于对照组，差异均有统计学意义。观察组CD4+T淋巴细胞计数明显低于对照组。观察组血行播散性肺结核的并发率明显低于对照组，而其他肺外结核的并发率明显高于对照组，差异均有统计学意义。具体见表1。

2.脑脊液检测：观察组脑脊液压力、脑脊液白细胞总数及脑脊液蛋白含量低于对照组，而脑脊液葡萄糖和氯化物含量高于对照组，差异均有统计学意义。在脑脊液细菌学检测方面，148例患者脑脊液抗酸杆菌涂片检测均为阴性。观察组中有13例(25.0%)患者脑脊液GeneXpert MTB/RIF检测阳性，9例(17.3%)脑脊液分枝杆菌培养阳性，其中有3例(5.8%)患者两种检测均为阳性；对照组中有33例(34.4%)患者脑脊液GeneXpert MTB/RIF检测阳性，21例(21.9%)脑脊液分枝杆菌培养阳性，其中有12例(12.5%)患者两种检测均为阳性；两组比较差异无统计学意义。具体见表2。

3.头颅影像学特征：以患者入院时首次头颅MRI或CT检查为基准，观察组头颅影像学脑实质正常、脑组织梗死灶的发生率明显高于对照组，差异均有统计学意义。两组患者脑组织水肿、脑实质结节、脑膜增厚发生率的差异均无统计学意义。具体见表3。

表1 不同临床特征在观察组和对照组发生情况的比较

表2 各项脑脊液检查指标检测结果在观察组和对照组的对比

注1 mm H2O=0.0098 kPa

表3 不同头颅影像学特征在观察组和对照组发生情况的比较

4.临床转归：观察组中好转20例(38.5%)，恶化及死亡共32例(61.5%)；对照组中好转62例(64.6%)，恶化及死亡共34例(35.4%)；两组比较差异有统计学意义(χ2=9.32，P=0.023)。

5.患者预后影响因素分析：分析观察组病情好转者、恶化和死亡者相关指标的差异，以患者入院时情况及首次检查结果为基准，发现恶化和死亡者体质量指数(BMI)、血红蛋白水平、CD4+T淋巴细胞计数，以及高效联合抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)及抗结核药物规范治疗比率均明显低于病情好转者，差异有统计学意义(表4)。进一步的logistic回归分析显示，CD4+T淋巴细胞计数<50 个/μl是导致患者病情加重的危险因素；规范行抗结核治疗及抗病毒治疗是患者病情状况的保护因素(表5)。

讨 论

近年来，TBM在AIDS患者中的发病率逐渐升高，大约为10%；而非AIDS相关的TBM发病率为2%～5%[6]。HIV感染并发TBM的临床特征及头颅影像学表现不典型，好转率低，死亡率高。如何改善患者预后及提高患者生存率，值得我们关注。

表4 HIV感染并发结核性脑膜炎患者各类临床特征与不同转归的单因素分析

表5 HIV感染并发结核性脑膜炎患者预后影响因素的logistic回归分析

本次研究结果显示，HIV感染并发TBM者与单纯TBM患者临床表现均以发热、头痛、呕吐、意识改变为主，部分患者也会出现视物模糊、听力下降及肢体麻木等表现，同时两组患者在神经系统体征上差异也不大，所以单从临床症状及体征上识别HIV感染并发TBM不易。本研究数据提示，HIV感染并发TBM患者较TBM患者易出现体质量下降、贫血及并发其他肺外结核，从发病到入院的时间较短，病情进展较迅速。但HIV感染并发TBM者血行播散性肺结核的并发率较HIV阴性的TBM患者稍低。因未并发HIV感染的TBM，结核分枝杆菌通过血液循环进入颅内侵犯中枢神经系统发病，据文献报道，约有41.3%的TBM患者并发血行播散性肺结核[7]。而当机体并发HIV感染后，病毒攻击机体CD4+T淋巴细胞，降低巨噬细胞杀灭结核分枝杆菌的能力，导致大量结核分枝杆菌繁殖播散，结核分枝杆菌可以直接侵犯中枢神经系统而导致脑膜炎，因机体免疫力重度低下，肺部很难形成结核性结节和肉芽肿，胸部影像学检查可无异常发现，同时也更易发生肺外结核[8]。

比较脑脊液检测结果显示，HIV感染并发TBM者脑脊液压力、脑脊液蛋白含量、脑脊液白细胞总数较HIV阴性TBM者低，脑脊液葡萄糖及氯化物含量较HIV阴性者高。以上结果可能因为HIV感染者处于免疫衰竭期，无论外周血还是脑脊液白细胞计数水平均相对低下[9]。而未感染HIV的TBM患者，机体无重度免疫缺陷，颅内炎性反应可能更强、脑脊液循环与流动均受到影响。因此，腰椎穿刺检查对于HIV感染并发TBM的早期诊断和治疗是非常必要的。

南非的一项关于儿童TBM的研究表明，MRI增强扫描若同时出现颅底脑膜强化、脑积液及脑梗塞时，其诊断TBM的特异度为100%，敏感度为41%[10]。本次研究影像学方面结果与其相符，两组患者在头颅影像学方面均以脑膜增厚、脑组织水肿、脑实质结节及梗死灶为主要表现。而且HIV感染并发TBM者更易出现梗死灶。值得提出的是，本次研究中HIV感染并发TBM者，脑实质显示正常者有15例，其中有10例患者因入院时神经系统症状不典型和经济原因，行普通头颅CT扫描未见异常，后因中枢神经系统症状加重及行腰椎穿刺显示异常，安排行头颅MRI扫描后均发现异常。因此，头颅MRI检查对于HIV感染并发TBM的早期诊断有着重要的作用。

结核分枝杆菌涂片、培养及分子生物学检查是诊断结核病的主要依据。本研究中，两组患者脑脊液细菌抗酸杆菌涂片均为阴性，HIV感染并发TBM患者脑脊液GeneXpert MTB/RIF检测阳性率为25.0%，与文献报道的阳性率24.2%相符[11]，提示GeneXpert MTB/RIF检查对于HIV感染并发TBM者的早期诊断有较大的临床应用价值。GeneXpert MTB/RIF以其结果精确度高、检测周期短等优势，成为结核病诊断方面具有里程碑意义的新方法[12]。WHO推荐将此法作为肺结核、疑似耐药及HIV相关结核病患者的首选筛查方法,并建议：针对HIV阳性者疑似并发TBM患者的脑脊液标本，GeneXpert MTB/RIF应优先选择常规显微镜和培养，用于初步诊断试验[13]。在乌干达进行的一项AIDS并发TBM者尸检队列研究发现[14]，GeneXpert MTB/RIF检测诊断HIV感染并发TBM确诊患者的敏感度高达100%(95%CI：63%～100%)，诊断可能AIDS并发TBM患者的敏感度达86%(95%CI：57%～98%)；而诊断HIV感染并发TBM确诊和可能患者的特异度均为87%(95%CI：77%～93%)。说明GeneXpert MTB/RIF检测可在一定程度上有助于提高临床医生对疑似HIV感染并发TBM患者的诊治能力[11]。

在短期预后方面，HIV感染并发TBM患者好转率低，死亡率高。与患者病情加重的主要因素包括：BMI、血红蛋白、CD4+T淋巴细胞计数、规范行抗病毒治疗及规范行抗结核治疗。logistic回归分析发现，CD4+T淋巴细胞计数<50个/μl是HIV感染并发TBM患者病情加重的危险因素，规范进行抗病毒及抗结核药物治疗是患者预后的保护因素。这与南非的研究结果相符[15]。因此，预防机会性感染，及时、有效、合理地进行抗结核药物治疗和抗病毒治疗，是降低患者病死率的关键。

综上所述，典型的AIDS并发TBM患者多伴有头痛、恶心及呕吐等临床症状及神经系统体征，脑脊液及头颅影像学检查结果与HIV阴性的TBM者差异不大。当HIV感染患者临床症状不典型、无明显神经系统体征时，若存在BMI<18.0、重度贫血、CD4+T淋巴细胞计数<50个/μl或其他肺外结核时，临床需高度警惕患者并发脑膜炎，应安排其行头颅MR检查及腰椎穿刺，早期行脑脊液GeneXpert MTB/RIF检测，同时排查真菌、病毒感染等其他免疫缺陷者常见并发症，以筛查TBM。其次，应尽早启动抗结核药物治疗。WHO建议在抗结核治疗8周内启动抗病毒治疗，但针对并发TBM患者，因可能增加不良反应和死亡风险，故建议在抗结核药物治疗8周后再适时启动抗病毒治疗[16]，病情危重者，可酌情提前。在对患者的治疗过程中应动态监测抗结核药物耐药及药物不良反应发生的情况，及时调整抗结核药物治疗方案，注意抗结核治疗药物与抗病毒药物的相互作用，加强患者治疗依从性管理。