二联化疗方案辅助应用对结直肠癌肝转移患者生存时间及不良反应的影响

燕国丽，胡作为，王 珊

(湖北省武汉市第一医院，湖北 武汉 430022)

随着人们膳食结构、生活习惯的变化，我国结直肠癌患病率逐年增高。该病早期无典型症状，部分患者仅有消化不良、消化道不适、大便隐血等表现，当病情进一步进展，可引起腹痛、肠梗阻、便血等表现，甚至出现多种全身症状，如体质量下降、发热、失眠等[1]。因大多数患者忽视了结直肠癌早期症状，未能及时就诊、治疗，在确诊病情时多进展为中晚期阶段，甚至伴有肿瘤转移，导致多器官受累。国外研究显示，在结直肠癌患者中，肝转移发生率为50%～60%，其中不可手术切除肝转移患者平均生存期≤1年[2-3]。近几年，手术或射频消融介入干预在结直肠癌肝转移治疗中应用广泛，不过单纯手术疗效不够理想，目前对于直肠癌多倾向于采用术前及术后的辅助化疗方案，以提高疗效。从化疗方案上看，单药化疗与二联化疗应用较多，其中单药化疗目的在于减少肝、肾等重要脏器损害，控制不良反应，但化疗效果欠佳，二联化疗方案目的在于增强疗效，但临床关于不良反应发生率存在争议。鉴于此，本研究选择我院2012年7月—2014年6月收治的90例结直肠癌肝转移患者，采用单联或二联化疗方案辅助治疗，对比分析2种方案治疗后生存时间和不良反应情况，现报道如下。

1 临床资料

1.1纳入与排除标准 纳入标准：经病理检查、影像学手段结合临床症状确诊；病例类型为伴有肝转移无法手术切除的新诊断的晚期结直肠癌患者，和既往接受过手术或化疗的伴有肝转移的复发患者；近6个月内未应用过化疗药物，预计生存期≥3个月；肝脏至少存在1个可测量病灶(经常规技术能测定直径≥20 mm的病灶，经螺旋CT可测定直径≥10 mm的病灶)；知晓研究内容，自愿加入，愿意配合随访观察。排除标准：合并血液系统性疾病、其他恶性肿瘤或既往精神病史者；对所研究药物过敏、有手术禁忌或存在肝外转移者；心、肺、肾等重要脏器严重损害，肝肾功能、凝血功能等严重异常且无法纠正者；不愿加入研究、依从性差、中途退出者。

1.2一般资料 选取我院上述时期收治并符合上述标准的90例结直肠癌肝转移患者，均符合《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(草案)》[4]中的诊断标准，患者伴腹部包块、腹痛、大便习惯改变等症状，经内镜、病理学检查确诊为结直肠癌，经B超、CT、MRI等检查并病理学穿刺证实为肝转移。采用随机数字表法将其随机分成对照组45例和观察组45例，2组基线资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

1.3治疗方法 对照组给予替吉奥胶囊(齐鲁制药，国药准字H20100151)治疗，给药方法：根据体表面积(SA)确定给药剂量，SA=cHα1Wα2，其中α1、α2、c均为常数，H表示身高、W表示体质量。SA<1.25 m2者每次给予40 mg口服，SA1.25～1.5 m2者给予50 mg，SA>1.5 m2者给予60 mg，连续治疗2周后，间隔1周，再接受下个周期的治疗，可根据实际情况调整剂量。观察组替吉奥给药方式与对照组一致，并给予奥沙利铂注射液(江苏恒瑞医药，国药准字H20050962)130 mg/m2+500 mL 5%葡萄糖注射液静滴，滴注时间3 h，每次给药后间隔3周，再接受下个阶段治疗。化疗前指导患者服用常规抗过敏药，期间忌食生冷、辛辣食物，做好保暖工作，每完成1个周期治疗后，需入院复查血常规、肝功能、肾功能。

表1 2组基线资料比较

1.4观察指标 ①治疗效果：参照《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(草案)》[4]评估近期(化疗后3个月)疗效，完全缓解：目的病灶彻底消失；部分缓解：肿瘤体积缩小≥50%；稳定：肿瘤体积缩小在30%～50%间；进展：病灶体积增加≥20%。总缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总人数×100%。②随访时间为24～36个月，观察2组治疗后3,6,12,24,36个月的累积生存、无瘤生存情况，并统计化疗所引起的不良反应发生率。

2 结 果

2.12组化疗疗效对比 观察组总缓解率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.22组中远期累积生存率对比 2组治疗3个月后无死亡病例，生存率均为100%，6个月、12个月生存率比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗24个月后，观察组生存率显著高于对照组(P<0.05)；治疗36个月后，观察组生存率为15.56%，高于对照组的6.67%，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。随着时间延长，2组累积生存率呈下降趋势，见图1。

表2 2组近期疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，2=4.731,P=0.030。

表3 2组中远期累积生存率比较 例(%)

图1 2组累积生存率曲线

2.32组无瘤生存率对比 观察组治疗24个月后的无瘤生存率明显高于对照组(P<0.05)，2组治疗3，6，12，36个月的无瘤生存率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表4。随着病程延长，2组无瘤生存率呈下降趋势，见图2。

表4 2组无瘤生存率比较 例(%)

图2 2组无瘤生存率曲线

2.42组不良反应发生情况 观察组血小板减少、白细胞减少、转氨酶升高、恶心、呕吐和神经毒性反应发生率略高于对照组，但组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。其中观察组有3例为单一不良反应，有32例不良反应类型≥2种。对照组有4例为单一不良反应，25例≥2种。2组均为轻微不良反应，未影响化疗过程。见表5。

3 讨 论

结直肠癌是临床常见肠道恶性肿瘤之一，男性发病率略高，据调查，2012年中国男、女性结直肠癌发病率分别为16.9/10万和11.6/10万，病死率分别为9.0/10万和6.1/10万，病死率在各地区占恶性肿瘤中的第3～5位[5]。临床上，外科手术是切除肿瘤病灶的主要方法。然而，部分患者在初次就诊发现结直肠癌时就发现伴有肝转移，手术难度较大。虽然病灶切除术是治疗结直肠癌肝转移的常用术式，但单用时远期疗效欠佳，因此，临床需采用有效化疗药物辅助治疗，提高患者生存质量。

表5 2组不良反应发生情况比较 例(%)

替吉奥、奥沙利铂均为常用化疗药物，其中替吉奥内含多种药物成分，主要有奥替拉西钾、替加氟等，奥替拉西钾能使氟尿嘧啶毒副作用减轻，增强患者化疗耐受性，提高治疗依从性[6]。奥沙利铂属于铂类抗癌药，能促进水衍化物产生，作用于DNA，对癌细胞的生成、复制有抑制作用[7-8]。研究表明，奥沙利铂联合替吉奥治疗结直肠癌肝转移患者，能充分发挥抗肿瘤活性[9-10]。其中替吉奥通过口服给药，奥沙利铂静脉给药，两者结合应用可进一步抑制癌细胞生成，诱发凋亡，促使疗效增强[11-12]。国外研究显示，其作用机制可能与调节热休克蛋白70(HSP70)表达、裂解DNA修复酶(PARP)等因素相关[13-14]，为本次研究提供了理论支持。本研究显示，观察组采用奥沙利铂+替吉奥联合化疗后，总缓解率显著高于对照组，且随访24个月时的累积生存率、无瘤生存率较对照组更高，证实奥沙利铂联合替吉奥化疗效果更理想。

从2组不良反应上看，2组均以恶心、呕吐、转氨酶升高、血小板减少为主，原因在于大部分化疗药物都具有恶心、致吐作用，可累及多个重要脏器系统，诱发变态反应，引起血小板减少、转氨酶增高等，但化疗药物所引起毒副反应的具体机制比较复杂，现阶段并无确切阐述。本研究表明，观察组各项不良反应略高于对照组，可能与患者个体差异相关，但组间总发生率比较并无统计学差异。刘静等[15]研究中，结直肠癌术后肝转移患者经SOX方案(替吉奥+奥沙利铂)化疗后，不良反应率较单一药物化疗无明显差异，与本次研究结论一致。

综上所述，临床针对结直肠癌肝转移患者可采用奥沙利铂+替吉奥联合化疗方案进行治疗，能延长患者累积生存时间与无瘤生存时间，促进癌细胞凋亡，且未明显增加不良反应发生率。但恶性肿瘤进展与癌细胞生成、复制、浸润相关，虽然奥沙利铂与替吉奥具有良好的抗肿瘤活性，但具体机制尚未完全明确。日后临床还将进一步分析二联化疗方案的作用机制，为结直肠癌肝转移治疗提供依据。