益肾健脾通络汤对特发性膜性肾病患者尿蛋白及凝血功能的影响

李大勇,郑登勇,唐 娟，徐小姗,韦永光，谢鸣部

(1. 福建医科大学附属宁德市医院,福建 宁德 352100;2. 福建中医药大学附属第二人民医院,福建 福州 350003)

膜性肾病是导致成人肾病综合征的常见病因之一，临床以肾小球毛细血管襻上皮侧免疫复合物沉积为主要病理学改变。60%～80%的膜性肾病患者临床表现为肾病综合征，其余的膜性肾病患者无症状或表现为非肾病范围内的蛋白尿[1]。膜性肾病根据发病原因不同分为特发性膜性肾病、家族性膜性肾病和继发性膜性肾病，其中特发性膜性肾病属于原发性肾小球病变的类型之一，其病程较长，患者临床主要表现为水肿和大量蛋白尿，25%～35%的患者因病情反复发作会在10年内进展为终末期肾病，给患者家庭及社会造成沉重负担[2]。特发性膜性肾病治疗主要包括免疫抑制治疗和非免疫抑制治疗2种，2012年改善全球肾脏病预后(KDIGO)指南[3]中指出糖皮质激素加烷化剂为免疫抑制治疗的首选药物，但免疫抑制剂和激素类药物给患者带来的毒副作用不容轻视，且单靠西药治疗疗效并不理想。中医对特发性膜性肾病的发病机制有着独特的认识以及无法替代的治疗优势，笔者结合多年临床经验，并请教多名肾病中医专家，总结出脾肾亏虚、肾络瘀阻为特发性膜性肾病发病的关键病机。2015年1月—2017年8月笔者采用益肾健脾通络汤治疗脾肾两虚血瘀型特发性膜性肾病患者42例，拟通过观察患者治疗前后24 h尿蛋白定量(24 hUTP)、血清白蛋白(ALB)、凝血功能及肾功能指标的变化，探讨中医药治疗本病的临床疗效和作用机制。

1 临床资料

1.2治疗方法 对照组给予常规西医治疗：①低脂低盐低蛋白饮食，适度运动，调畅情志，预防感冒。②水肿经低盐低水饮食管理仍未缓解者，口服呋塞米片(上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074，规格：20 mg)，20 mg/次，1～3次/d。③合并高血压者，口服缬沙坦胶囊(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20000622，规格：80 mg)，80 mg/次，1～2次/d。④血脂升高者，口服阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，规格：20 mg)，20 mg/次，1次/d。⑤抗凝治疗：口服双嘧达莫片(河南省安阳市第一制药厂，国药准字H41023046，规格：25 mg)，50 mg/次，3次/d。⑥根据KDIGO指南建议，口服醋酸泼尼松片(苏州弘森药业有限公司，国药准字H32020365，规格：5 mg)，起始剂量0.8～1 mg/(kg·d)，最大剂量≤60 mg/d，服用8周后规律性递减，每周减5 mg，减至30 mg后每2周减5 mg，减至20 mg后每4周减5 mg，直至减至10 mg，维持剂量。⑦静脉应用环磷酰胺(江苏恒瑞制医药股份有限公司，国药准字 H32020857，规格：200 mg)，500 mg/m2加入生理盐水500 mL中静脉滴注，每1个月1次，持续6个月后调整为每3个月1次，环磷酰胺累计治疗总剂量6～8 g，若患者在治疗过程中出现不良反应应减半剂量，并针对不良反应给予相应治疗，待不良反应消失后恢复原始剂量；若不良反应未改善则停止用药，待患者恢复正常后，重新评估治疗方案。 观察组西医治疗同对照组，在此基础上给予益肾健脾通络汤口服，药物组成：黄芪30 g，熟地黄、山萸肉、茯苓、炒白术、当归、地龙、丹参各15 g，川芎12 g，桂枝10 g，甘草3 g。水肿严重者加泽泻、猪苓、大腹皮各12 g；腰膝酸痛者加狗脊、杜仲、川断各10 g；舌苔厚腻者加白豆蔻、砂仁、藿香各10 g；服用激素药物出现水牛背、满月脸、舌苔黄腻、口腔黏腻等症状者加牡丹皮、赤芍各12 g。将上药加入400 mL冷水中浸泡30 min，武火煎煮沸腾后，转为文火煎煮30 min，收汁200 mL，早晚饭前30 min服用，每日1剂，以3个月为1个疗程。2组均治疗3个月后评估临床疗效。

1.3观察指标 ①24 hUTP水平：取患者治疗前后尿液，经相应处理后，使用比色法检测24 hUTP水平。② 血清ALB水平：采集患者治疗前后血液，使用日立7600P全自动生化分析仪，采用比色法检测ALB水平。③ 凝血功能：采集患者治疗前后血液，检测凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、血小板计数(Plt)。④肾功能指标：使用日立7600P全自动生化分析仪于治疗前后采用比色法检测患者血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平。 ⑤ 临床疗效：参照《肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要》[7]拟定的疗效评估标准。完全缓解：治疗后，患者连续3次尿蛋白定性呈阴性，24 h UTP低于0.2 g/24 h，血清ALB基本恢复至正常水平，肾功能恢复正常，临床症状完全消失；显著缓解：治疗后，患者24 h UTP低于1.0 g/24 h，血清ALB水平显著升高，肾功能指标基本或恢复正常，临床症状大部分消失；部分缓解：治疗后，患者尿蛋白量显著降低，24 h UTP低于3.0 g/24 h，血清ALB水平有升高，肾功能指标得到一定缓解；无效：治疗后，患者24 h UTP、血清ALB水平以及肾功能未得到任何改善，临床症状未出现好转。⑥安全性：对患者治疗期间肝功能以及大便隐血情况进行监测，统计不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后24 h UTP和ALB水平比较 与治疗前比较，治疗后2组24 h UTP水平均显著降低(P均<0.05)，ALB水平均显著升高(P均<0.05)，且治疗后观察组24 h UTP和ALB水平改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后24hUTP水平和ALB水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后凝血功能比较 与治疗前比较，治疗后2组PT、TT均显著延长(P均<0.05)，Plt均显著降低(P均<0.05)，且治疗后观察组PT、TT均显著长于对照组而Plt显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后肾功能指标比较 与治疗前比较，治疗后2组SCr、BUN水平均显著降低(P均<0.05)，且治疗后观察组SCr、BUN水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后凝血功能比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后肾功能指标比较

注：① 与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.52组安全性比较 2组治疗期间大便隐血均为阴性，肝功能未见异常。

表4 2组治疗后临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

特发性膜性肾病是诱发原发性肾病综合征的最常见病因，也是导致终末期肾衰竭的最主要病因[8]。本病起病较为隐匿，部分患者无明显诱因，患者易出现并发感染以及血栓栓塞等。流行病学统计表明，75%～85%的特发性膜性肾病患者伴有肾病程度的蛋白尿，即患者24 hUTP高于3.5 g/24 h[9]。因此，如何降低蛋白尿、延缓患者肾功能损伤已成为临床治疗特发性膜性肾病的关键。特发性膜性肾病的发病机制较为复杂，目前临床普遍认为特发性膜性肾病发病主要是因为免疫球蛋白G与肾小球足细胞基底膜抗原结合，形成免疫复合物沉积于肾小球基底膜上皮细胞下，导致肾小球基底膜弥漫性增厚，足细胞损伤脱落，导致肾小球滤过屏障破坏，从而引起蛋白尿[10]。另外，特发性膜性肾病患者体内凝血功能紊乱，患者体内呈高凝状态，患者极易出现血栓并发症[11]。Li等[12]研究发现，相较于正常人和微小病变肾病患者，特发性膜性肾病患者体内高凝状态更为明显，并认为纠正凝血功能紊乱对治疗特发性膜性肾病具有积极的临床意义。同时，免疫抑制剂和利尿剂等药物也会进一步浓缩血液，加重血液高凝，促进血栓形成。因此，在特发性膜性肾病的治疗上，临床同样强调抗血栓和抗凝治疗。

特发性膜性肾病归属中医“虚劳”“水肿”“慢肾风”等范畴，中医认为肾为先天之本，脾为后天之本。肾主纳气，藏精，主水，水液之输化依赖肾之开阖、蒸化；脾位于中焦，主升清和运化，担任布散水精之职。肾失开阖，脾虚失摄，则三焦气化不利，造成水液代谢紊乱，水湿内停，日久出现水肿症状。肾失封藏，脾失统摄，致使肾不藏精，脾气下陷，蛋白精微物质失守，从而出现蛋白尿。患者脾肾俱虚，易外感湿、寒、风、热等诸邪，加上水湿内停，久而酿生痰湿，诸邪堵塞脉络，导致血行不利，形成瘀血，瘀、痰、湿、热相互搏结，阻于肾络。由此可见，脾肾亏虚、肾络瘀阻是导致特发性膜性肾病发生的关键病机，治疗应以益肾健脾、化瘀通络为法。本研究所用益肾健脾通络方中黄芪益气固表、消肿利水，为本方之君药。山萸肉、熟地黄、茯苓、炒白术、地龙、丹参共为臣药，其中山萸肉、熟地黄入肝经和肾经，能滋肝养肾以养先天；茯苓健脾渗湿；白术益气健脾、燥湿利水；茯苓与白术能够通过滋补后天以养先天；地龙利尿、通络、清热；丹参养血活血、祛瘀止痛。以上臣药彰显益肾健脾之功，同时还具有通络化瘀之效。当归、桂枝、川芎共为佐药，其中当归和川芎活血养血，能够增强化瘀补虚之功；桂枝温阳通经、发汗解肌。甘草调和诸药为使，且其与桂枝配伍，能彰显活血益气、温经通脉之功。全方相互配伍，共奏益肾健脾、化瘀通络之功。现代药理学研究表明，黄芪具有抗衰老、利尿、增强机体非特异性免疫功能等作用[13]；熟地黄具有抗衰老、提高免疫力、促进造血等作用[14]；茯苓具有较强的利尿作用，作用持续时间较长，而且茯苓还有良好的免疫调节作用[15]；白术含有丰富的挥发油，具有显著的利尿功效，还具有降血脂、抗凝血、增强免疫等药理活性[16]；地龙水提液能够显著延长纤维蛋白血栓和血小板血栓的形成时间，同时还具有增强机体免疫功能及提高红细胞变形性的活性[17]；川芎-当归药对能够显著降低大鼠血栓模型的全血黏度、红细胞聚集指数、全血还原黏度，并可抑制正常大鼠的血小板黏附率和聚集率[18]；桂枝具有降血压、抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用[19]。

蛋白尿是引起肾脏损害的重要因素，因而常被临床用于评估肾脏疾病的预后情况；ALB由肝脏细胞合成，是脊椎动物血浆中含量最高的蛋白质，具有对抗血小板聚集、抑制凝血、运输内外源性物质的作用[20]。本研究中，观察组治疗后24hUTP水平显著低于对照组，ALB水平和总有效率显著高于对照组，凝血功能和肾功能指标改善情况也明显优于对照组，且治疗期间未出现任何严重不良反应。提示在常规西医治疗基础上加用益肾健脾通络汤可明显改善特发性膜性肾病患者凝血功能和肾功能，减少蛋白尿，提高血清白蛋白水平，疗效确切，且安全。但本研究病例数少，未进行远期疗效观察，且作用机制不明确，有待进一步研究探讨。