马来酸桂哌齐特联合丹参川芎嗪治疗突发性耳聋疗效及对血清ET、sVCAM-1水平和免疫功能的影响

朱正尧，孙 祥

(1. 江苏省张家港市第三人民医院，江苏 张家港 215611；2. 苏州眼耳鼻喉科医院，江苏 苏州 215006)

突发性耳聋是耳科常见疾病，若治疗不及时极易导致永久性的听力丧失，严重影响患者的生活质量。目前突发性耳聋的发病机制尚不明确，多数研究认为与病毒感染及急性血管阻塞有关[1]，病毒可作用于血管内皮，引起内皮素(ET)、可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)异常表达，进而影响内耳循环，导致听觉损伤；而急性血管阻塞可导致免疫功能失调，产生的免疫复合物等也可造成内耳循环障碍，损害听觉功能。因此，ET、sVCAM-1及免疫功能异常与机体内耳循环障碍有着密切联系。以往针对该病常用糖皮质激素、高压氧、维生素、能量合剂等治疗，但效果欠佳。近年来研究发现，马来酸桂哌齐特、丹参川芎嗪均可治疗突发性耳聋[2-3]，但二者作用机制不一致。马来酸桂哌齐特可阻滞内耳循环中钙离子通道，增加内源性腺苷的分泌，改善内耳循环[4]，但针对患者内耳循环中血液黏滞、炎症反应异常等疗效有限，而丹参川芎嗪可有效改善血液黏滞、微循环以及增加通过内耳的血流量[5]，因此笔者观察了马来酸桂哌齐特联合丹参川芎嗪治疗突发性耳聋的疗效及对血清中ET、sVCAM-1及免疫功能的影响，旨在为突发性耳聋的治疗提供更多的参考依据。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2010年1月—2017年8月于张家港市第三人民医院就诊的突发性耳聋患者110例，患者均符合《突发性聋诊断和治疗指南(2015)》[6]中突发性耳聋诊断标准，入组前未接受过其他治疗；所有患者均签署知情同意书，自愿参与研究，且本研究取得医院伦理委员会许可。排除对马来酸桂哌奇特及丹参川芎嗪过敏者，有严重心肝肾等脏器功能障碍者，有严重内分泌系统疾病及血液系统疾病者，有酗酒史者，合并恶性肿瘤者，耳蜗神经及中耳病变者。按照随机数字表法将患者随机分为2组：观察组55例，男29例，女26例；年龄35～61(48.63±5.51)岁；听力损伤程度：中度(41～70 dB)29例，重度(71～90 dB)23例，极重度(≥91 dB)3例；耳聋类型：平坦型27例，高频型20例，全聋型8例。对照组55例，男27例，女28例；年龄36～60(48.42±5.78)岁；听力损伤程度：中度(41～70 dB)28例，重度(71～90 dB)21例，极重度(≥91 dB)6例；耳聋类型：平坦型27例，高频型23例，全聋型5例。2组患者性别、年龄、听力损伤程度、耳聋类型比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 入组后，所有患者均给予三磷酸腺苷40 mg/d静滴；甲钴胺片(杭州康恩贝制药有限公司，国药准字H20060921)1片/次，3次/d口服；地塞米松磷酸钠注射液滴注，首次10 mg/d，3 d后改为5 mg/d，6 d后改为3 mg/d；巴曲酶注射液(东菱迪芙，北京托毕西药业有限公司，国药准字H20030295)首次10 BU加入生理盐水100 mL中静滴，维持量可视患者情况酌情给予，一般为5 BU，隔日1次；酌情给予低分子右旋糖酐250～500 mL/d静滴。在此基础上，对照组给予马来酸桂哌齐特注射液(克林澳，北京四环制药有限公司，国药准字H20020125)320 mg加入生理盐水500 mL中静滴，1次/d；观察组在对照组基础上给予丹参川芎嗪注射液(贵州拜特制药有限公司，国药准字H52020959)10 mL加入生理盐水250 mL中静滴，1次/d。2组疗程均为2周。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 根据临床症状及听力情况，结合文献[6]中相关标准制定疗效评定标准。痊愈：患者头晕、耳鸣等症状彻底消失，听力恢复正常；显效：患者头晕及耳鸣症状明显减轻，听力提高至少30 dB；有效：患者头晕及耳鸣症状部分减轻，听力提高>15 dB但<30 dB；无效：患者头晕及耳鸣症状无缓解甚至恶化，听力提高≤15 dB。痊愈+显效+有效为总有效。听力测试使用丹麦MADSEN听力系统测试。

1.3.2血清ET、sVCAM及免疫功能水平 分别于治疗前后抽取2组患者空腹外周静脉血，一部分离心后取上清液保存于-4 ℃冰箱内，使用酶联免疫吸附法测定血清sVCAM-1水平，采用放射免疫法测定血清ET水平。一部分经过抗凝处理后得到细胞液，进行离心后取上清液保存在-4 ℃冰箱内，使用流式细胞仪检测血清外周血淋巴T细胞亚群中CD4+及CD3+水平，采用免疫散射比浊法测定血清IgM及IgG水平。

1.3.3不良反应 观察记录2组患者治疗过程中不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 观察组的总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后血清ET及sVCAM水平比较 治疗前，2组血清ET及sVCAM水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组血清ET及sVCAM水平均显著下降(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

2.32组治疗前后血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平比较 治疗前，2组血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平均显著升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后血清ET及sVCAM水平比较

表3 2组治疗前后血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平比较

组别nIgG/(g/L)治疗前治疗后tPIgM/(g/L)治疗前治疗后tP观察组5512.39±0.8317.64±1.7819.8240.0001.67±0.172.04±0.1113.5520.000对照组5512.34±1.0214.03±1.018.7310.0001.65±0.191.89±0.186.8010.000t0.28213.0820.5825.273P0.7780.0000.5620.000

2.42组不良反应发生情况 2组均无明显不良反应发生。

3 讨 论

突发性耳聋属于急性起病的神经性感音性听力损害，患者听力丧失的程度与其内耳血流量、血流速度及血管横截面积有关[7]。位于耳蜗内的听毛细胞对缺氧耐受能力差，故循环二氧化碳分压及系统血压的下降都可降低耳蜗内淋巴管的张力，减少对耳蜗内的供氧。因此，理论上应用提高内耳供氧量及改善微循环功能的药物可改善患者听力[8]。

马来酸桂哌齐特为哌嗪类钙离子通道阻滞剂，可抑制钙离子进入细胞，松弛血管，有效增加外周血管血流量，降低内耳细胞耗氧量，改善细胞的缺氧缺血；还可抑制磷酸二酯酶(cAMP)途径，为组织供能[9]。丹参川芎嗪是一种中成药注射液，主要成分为盐酸川芎嗪、丹参，辅料为甘油、注射用水，其能够有效清除氧自由基，抗血小板聚集，降低血液的黏稠度，加快血流量，增加供血量；还可激活单核巨噬细胞，诱导非特异性免疫的发生，促进巨噬细胞将抗原呈递给B细胞及T细胞，调控机体的特异性免疫反应[10]。故马来酸桂哌齐特联合丹参川芎嗪应用可相辅相成，改善内耳微循环，增加内耳的听力。本研究结果显示，观察组的总有效率明显高于对照组，且2组均无明显不良反应发生，说明马来酸桂哌齐特联合丹参川芎嗪治疗突发性耳聋疗效更好，且安全。

黏附分子主要存在于各种白细胞表明及血管内皮细胞，是一种可介导细胞与细胞外基质或细胞间基质结合的膜蛋白分子[11]。sVCAM-1是由血管内皮细胞分泌的黏附分子，主要介导细胞间的信号转导、细胞的分化及生长、血栓形成、炎症等重要的病理生理过程[12]。病毒及细菌入侵机体，引起异常免疫反应和炎症反应，导致血管内皮损伤，内耳微循环障碍，血管张力增加，导致分泌大量sVCAM、ET等具有较强生物学活性的因子，而黏附分子辅助炎症因子到达血管内的炎症部位，加速血管内皮的炎症反应，引起耳蜗不可逆损伤[13]。张莉等[14]研究发现，突发性耳聋患者ET明显升高，经过有效治疗后，患者的ET水平较治疗前明显下降，且耳聋程度与ET含量呈正比。汤剑芳等[15]研究显示，巴曲酶联合银杏达莫注射液治疗可显著改变突发性耳聋患者的内耳循环，进而降低患者血清ET及sVCAM-1水平。本研究结果显示，治疗后2组ET及sVCAM均明显下降，且观察组明显低于对照组。进一步证实血清ET及sVCAM与突发性耳聋的发生和进展密切关联，可通过检测两者水平评估疾病进展情况或治疗效果，且马来酸桂哌奇特联合丹参川芎嗪可明显改善内耳微循环，减轻内耳炎症反应。

病毒感染是突发性耳聋的可能发病机制之一，病毒感染可刺激机体免疫系统产生抗原抗体复合物。内耳膜迷路具有免疫调节、免疫防御及免疫应答的能力，当机体被病毒侵袭时，激发内耳的免疫反应，促进机体分泌免疫因子攻击病原体[16]。本研究结果显示，治疗后2组血清CD4+、CD3+、IgG及IgM水平均明显升高，且观察组明显高于对照组，说明马来酸桂哌齐特联合丹参川芎嗪可有效提高机体的免疫功能。

综上所述，马来酸桂哌齐特联合丹参川芎嗪治疗突发性耳聋疗效更显著，可明显减轻机体的炎症反应，改善机体免疫功能以及内耳微循环，值得临床推广应用。