叶酸辅助治疗非酒精性脂肪性肝病患者疗效及对血清Hcy水平的影响

王军艳,陈建婷

(西安医学院第二附属医院,陕西 西安 710038)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是临床常见肝病之一，由除酒精外各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多所致，可导致乏力、消化不良、肝区隐痛等症状，随病程发展，可导致肝纤维化，严重者可进展为终末期肝病。本病经对症治疗可有效缓解临床症状，但仍有部分患者疗效欠佳[1]。同型半胱氨酸(Hcy)是一种主要在肝脏合成和代谢的含硫氨基酸，肝脏是其重要调节器官。近年来有研究表明，Hcy在NAFLD发生发展中具有重要作用，调节Hcy水平可能有利于提高治疗效果[2]。叶酸(FA)是临床上常用的一种水溶性维生素，具有降低Hcy的作用[3]。本研究在对症治疗基础上给予FA辅助治疗NAFLD，探讨其疗效及对血清Hcy水平的影响，旨在为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2013年12月—2016年12月我院收治的NAFLD患者100例，均经临床症状、病史、血常规、肝功能、CT或超声等检查符合文献[4]中诊断标准。年龄>18岁，无精神病病史，治疗前1个月内无免疫、糖皮质激素、抗感染、保肝、降脂等治疗史，患者或其家属签署知情同意书；排除有严重肝硬化并发症或血液系统严重疾病者，妊娠期、哺乳期女性或有恶性肿瘤者，有心、脑、肺等严重疾病者，拒绝或中途退出本次研究者。将患者随机分为FA组和常规组，每组50例。FA组男28例，女22例；年龄28～69(45.66±11.02)岁；体质量指数(BMI)19.67～31.48(25.74±4.68)kg/m2；脂肪肝程度：轻度(肝脾CT比值>0.7～1.0)8例，中度(肝脾CT比值0.5～0.7)28例，重度(肝脾CT比值<0.5)12例；病程1～9(4.64±2.15)年。常规组男31例，女19例；年龄27～70(46.21±11.11)岁；BMI 19.59～31.69(25.81±4.72)kg/m2；脂肪肝程度：轻度9例，中度26例，重度13例；病程1～10(4.68±2.19)年。2组性别、年龄、脂肪肝程度、病程、BMI等比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究已经我院伦理委员会审批且通过。

1.2治疗方法 常规组给予常规保肝、降脂、饮食结构调整、不良生活纠正等对症治疗，如劝导积极运动锻炼、戒烟酒、合理饮食、食疗养生、锻炼标准以及疾病的预防措施等；并给予阿托伐他汀钙(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H19990258，规格：10 mg×7片)口服，10 mg/次，1次/d；硫普罗宁(国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20073793，规格：0.1 g×12片)口服，200 mg/次，2次/d，持续3个月。FA组在此基础上给予FA(常州制药厂有限公司，国药准字H32023302，规格：0.4 mg×100片)口服，0.8 mg/次，1次/d，持续3个月。

1.3观察项目 ①所有患者分别于治疗前及治疗结束后抽取上臂静脉血9 mL置入无菌试管中，取3 mL分离血清(3 000 r/min，10 min)后采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆Hcy、FA水平，试剂盒购自上海复申生物科技有限公司，取3 mL行常规肝功能检测[门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)]，余3 mL行血脂检测[三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]；行CT检查并计算肝脾CT比值。统计所有患者治疗效果及不良反应情况。②比较2组临床疗效。与治疗前比较，肝功能、血脂指标改善程度>80%，症状和体征基本消失，脂肪肝特征消失为基本治愈；肝功能、血脂指标改善程度在50%～79%，症状和体征明显缓解，脂肪肝下降2级但仍存在特征为显效；肝功能、血脂指标改善程度在30%～49%，症状和体征缓解，脂肪肝下降1级为有效；上述指标无明显变化或病情恶化为无效。治疗显效率=(基本治愈例数+显效例数)/总例数×100%。③统计2组不良反应发生情况包括恶心、发热、头晕、腹部不适等。

1.4统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件处理数据，计数资料以例(%)表示，比较采用2检验;计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后血清Hcy、FA水平比较 治疗前血清Hcy、FA水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组血清FA水平均明显升高(P均<0.05),且FA组明显高于常规组(P<0.05)；2组血清Hcy水平均明显降低(P均<0.05),且FA组明显低于常规组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血清Hcy、FA水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与常规组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比较 治疗前2组TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组TG、TC、LDL-C水平均明显降低(P均<0.05),且FA组明显低于常规组(P均<0.05)；2组HDL-C水平均明显升高(P均<0.05),且FA组明显高于常规组(P<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后AST、ALT水平及肝脾CT比值比较 治疗前2组AST、ALT水平及肝脾CT比值比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组AST、ALT水平均明显降低(P均<0.05),且FA组明显低于常规组(P均<0.05)；2组肝脾CT比值均明显升高(P均<0.05),且FA组明显高于常规组(P<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与常规组比较，P<0.05。

表3 2组AST、ALT水平及肝脾CT比值比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与常规组比较，P<0.05。

2.42组疗效比较 FA组治疗显效率明显高于常规组(P<0.05)。见表4。

2.52组不良反应比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3 讨 论

NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致肝实质细胞脂肪堆积为主要特征的病理综合征，主要与营养过剩所致体质量增长过快和体质量过重及糖尿病、高血脂症等代谢综合征有关，随病情进展可导致肝硬化，甚至肝癌的发生，严重影响患者的身体健康[5]。目前，NAFLD常用的治疗方法为饮食、生活方式、保肝、降脂等对症治疗，可有效控制患者的病情。硫普罗宁是一种与青霉胺性质相似的含巯基药物，其巯基具有与自由基结合、抑制TG蓄积等作用，有利于保护肝功能；阿托伐他汀则是临床上常用的降脂药物，可竞争胆固醇生物合成限速酶而降低机体血脂水平，有利于降低脂肪在肝脏内的沉积；但仍有部分患者未能有效改善肝实质细胞脂肪的贮积和变性，从而导致疗效欠佳[6-8]。

表4 2组疗效比较

注：①与常规组比较，P<0.05。

表5 2组不良反应比较

Hcy是一种甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，主要在肝脏合成和分解，具有直接或间接导致血管内皮细胞损伤、增强血小板功能、促进血栓和胆固醇形成等作用，也是多种代谢或功能性疾病重要、独立的危险因子[9]。近年来有研究表明，Hcy可直接造成肝血管内皮细胞损伤，使肝内血液凝血和纤溶功能紊乱，从而导致肝功能损害[10-11]。也有研究显示，Hcy可诱导内质网应激(ERS)激活固醇调控元件结合蛋白-1 c(SREBP-1 c)，可有效增强胆固醇合成酶系的相关蛋白基因表达，进而促进肝细胞脂质的合成和摄取，导致过多的脂肪在肝脏沉积，从而引起脂肪肝[12-13]。上述研究提示，Hcy与NAFLD的发生发展有关，改善患者体内Hcy水平可能有利于缓解肝实质细胞脂肪贮积的和变性。

FA是一种由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性B族维生素，可经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用形成四氢叶酸(THFA)，可作为甲基供体，并能参与体内核酸和氨基酸的合成，已逐渐被应用于高Hcy血症治疗中，可有效降低患者体内Hcy水平[14-15]。对此，本研究通过在患者对症治疗基础上给予FA辅助治疗，发现FA组治疗后血清FA和HDL-C、肝脾CT比值及治疗显效率明显高于常规组，FA组治疗后血清Hcy和TG、TC、LDL-C、AST、ALT水平明显低于常规组，表明该疗法可有效改善患者血清Hcy、FA水平，有利于改善患者脂代谢和肝功能及提高患者疗效。这可能是由于对症治疗虽可通过保肝、降脂等作用有效降低脂肪在肝脏组织中的堆积，并减少肝细胞的变性，但由于个体差异、药物长期使用引起的依赖性等因素影响[16]，易影响患者的疗效，加之肝脏是Hcy的重要调节器官，肝功能的下降易引起Hcy的代谢紊乱，使高水平的Hcy易损伤肝血管内皮细胞和促使肝细胞脂质的合成和摄取，进而引起肝细胞的脂质过氧化、脂肪变性[17]，使肝细胞进一步损伤，从而导致疗效欠佳。而给予FA辅助治疗，可能由于其可有效补充患者体内的FA，并在患者体内形成THFA，并可作为甲基供体，使Hcy再甲基化重新合成甲硫氨酸[18]，使机体血浆Hcy水平降低；同时，随着机体内Hcy水平下降，可有效降低Hcy对肝脏的损害作用，尤其是有利于减少Hcy对肝血管内皮细胞的损伤作用，并可缓解Hcy对肝细胞脂质的合成和摄取的促进作用，不仅可有效改善Hcy在肝脏内的代谢平衡，还可进一步改善患者肝实质细胞脂肪的贮积和变性，从而有效改善患者脂代谢和肝功能，达到提高患者疗效的作用。而本研究中，FA组和常规组不良反应发生率基本相同，表明该疗法具有良好的安全性，这可能是由于FA是人体内存在的一种B族维生素，且研究遵从FA的用法用量，故无明显不良反应。

综上所述，FA辅助治疗可有效降低NAFLD患者血清Hcy水平，有利于改善患者脂代谢和肝功能，提高治疗效果，且具有良好的安全性。但本研究仍存在一定的局限性，如NAFLD的发病及Hcy在其发生发展中作用机制复杂，且此次实验纳入样本量少，不能完全代表所有病例的实际情况，但FA辅助治疗NAFLD可能是一个值得研究的热点。