慢性肾脏病的心血管并发症研究进展*

陈胜男， 申 燕

(西安交通大学第一附属医院肾内科， 陕西 西安 710061)

心脏和肾脏是人体循环代谢的重要器官，共同调节及维持血压、血管张力、细胞外液容积、外周组织灌注及氧合平衡。慢性肾脏病(chronic kidney diseases，CKD)的发病率和死亡率逐年上升，造成严重疾病负担且严重威胁人类生命健康。CKD患者是心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)的高危人群，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)每降低10 mL/(min·1.73 m2),CVD 的危险增加5%; 血清肌酐每增加0.1 mg/dL,CVD的危险增加4%[1]，且CVD是影响CKD预后的最重要因素，也是导致CKD患者死亡的首位原因[2]，约占CKD患者总死亡率的44%～51%[3]。已有横断面研究显示中国CKD患者的CVD患病率为10.8%，并呈逐年上升趋势[4]；近期一项队列研究表明中国CKD患者的CVD患病率为9.8%[5]，但因该研究入组的CVD人群未包括NYHA分级III和IV级的CVD患者，故实际CKD的CVD患病率应远高于此。CKD与CVD有共同的传统和非传统危险因素，CVD患者CKD发病率也很高[6]，CVD是加重CKD进展的独立危险因素[7]，严重影响了CKD患者的预后及生存质量。Ronco等[8]首次提出5型心肾综合征模型，强调了肾脏和心脏疾病之间复杂和潜在的双向相互作用。本文就CKD与CVD的共同危险因素及CKD相关CVD并发症的发病机制进行综述，阐明心肾交集疾病之间的关联。

1 CKD与CVD的共同危险因素及相互作用

传统危险因素包括高龄、高血压、高血脂、糖尿病等，通过氧化应激、脂质过氧化损害使机体处于慢性炎症状态。炎症和氧化应激使机体自由基产生过多和抗氧化能力降低，导致内皮细胞损伤，内皮下胶原暴露激活凝血系统，血小板黏附、聚集并释放多种血管活性物质，导致血管收缩，血栓形成。肾动脉血栓时肾血流量减少，GFR降低，导致机体容量负荷加重及肾功能不全。高容量状态增加心输出压力、减少肾血流量，加速肾功能恶化。 肾缺血可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS)致水钠潴留、血管收缩，引起高血压,致左心室后负荷增加，左心室代偿性肥厚、心肌耗氧量增多，加重心肌缺血、心肌重塑与增生肥厚、坏死，心肌收缩力降低，心输出量(cardiac output，CO)减少，肾脏灌注减少，肾功能进一步恶化。

非传统危险因素包括高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)、尿毒症毒素(uremic toxins，UTs)、慢性贫血状态、凝血和纤溶系统异常、蛋白尿、脂质代谢紊乱、钙磷代谢紊乱及甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌异常等也是CVD和CKD的共同危险因素。CKD患者体内毒素清除减少,大量UTs蓄积：小分子UTs尿素氮、胍类、酚类、胺类等在体内蓄积，影响血小板功能，致出血倾向，抑制心肌代谢，致心功能不全；中分子毒素PTH蓄积致慢性肾脏病矿物质和骨异常；大分子毒素β2-微球蛋白为淀粉样变的前驱物，可导致尿毒症心肌及心包病变[9]。

2 CKD的心血管并发症

CVD在CKD 1期即已出现,患病率随CKD的进展而升高，至维持性透析时达高峰[10]。

2.1CKD患者心脏结构功能改变

2.1.1左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH) CKD的CVD并发症以LVH最为常见，且随CKD进展而加重。CKD患者血浆中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白显著升高，是肾损伤的早期标志物[11]，参与氧化应激和心肌炎症反应而促发LVH。炎症状态下，细胞因子释放增多，加速破坏外周红细胞的同时抑制促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)活性，加之炎症状态下铁利用障碍，红细胞成熟受抑，导致慢性贫血状态致功能性循环血容量增加(心肌容量负荷重)或CKD并存高血压(压力负荷重)，LVH作为代偿反应，早期尚可调节心肌收缩力与心肌耗氧量的平衡，晚期则因增加耗氧量，加重心肌缺血，促进心肌肥厚与重塑。肾缺血时其分泌的抗衰老基因Klotho表达减少[12]，RAAS激活、炎症与氧化应激及UTs也可导致Klotho甲基化，降低Klotho[13]。Klotho与成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23, FGF23)是共受体因子[14]，介导FGF23活性，Klotho降低会破坏FGF 23信号表达[12]，FGF23代偿性增多，通过FGF受体依赖的心脏γ-钙调神经磷酸酶活化T细胞核因子信号, 启动促肥大基因程序，诱导心肌细胞肥大。

2.1.2冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD) 随肾功能恶化，CKD患者UTs和炎症细胞因子清除减少，晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein product，AOPP)、晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)、非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethyl-arginine，ADMA)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)等氧化应激标志物蓄积。氧化应激可促进调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)凋亡，下调Treg对免疫炎症性疾病的保护作用，使效应性T细胞(effector T cells，Teff)募集炎性细胞因子促进免疫炎症反应，导致T细胞亚群(Treg/Teff)失衡，促发CKD的动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)进程[15]。尿毒症毒素如硫酸吲哚酚(indoxyl sulphate，IS)介导可溶性载质转运蛋白2B1基因编码的转运体，诱导促炎巨噬细胞活化[16]，引起巨噬细胞表面胆固醇转运受体CD36的mRNA表达升高，促进巨噬细胞吞脂形成泡沫细胞[17]，泡沫细胞进一步演变成脂纹、纤维斑块，致管腔狭窄、血流减少甚至形成血栓，加速AS进程。AOPP能刺激单核细胞，促发炎症和氧化应激加速AS发生。内源性一氧化氮(nitric oxide, NO)合酶抑制剂ADMA随肾功能下降而升高，可抑制NO生成致内皮依赖性血管舒张障碍，其既是氧化应激标志物也是UTs，直接促发AS[18]。Hcy可刺激血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)增殖，增加血小板聚积，激活凝血及纤溶系统，促进AS发生发展。CKD并存的高血压、血脂异常、糖耐量异常、氧化应激、微炎症、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)增加、EPO减少和UTs蓄积[19]导致骨髓来源的CD34单核细胞即循环内皮祖细胞减少，血管内源性再生和修复能力受损，血管钙化、僵硬度增加,新生血管生成减少，促进AS进程[20]。CRP是反映机体微炎症状态最灵敏可靠的指标,可与毁损细胞结合激活补体系统，沉积于冠脉纤维弹力层和肌层深部，促进脂蛋白颗粒聚集，加重内皮损伤，并刺激黏附分子的产生。单核巨噬细胞系统受趋化因子和黏附因子的影响移居于内皮下，吞噬脂质形成泡沫细胞并分泌各种细胞因子，M1型巨噬细胞可通过诱导TNF-α高表达并诱导活性氧的产生，促进早期炎症损伤[21]，并进一步趋化其它炎症细胞，损伤血管内皮，参与AS发生发展[22]。CKD时Klotho降低(升高NO、抗AS、抗氧化应激、抑制炎症和细胞凋亡、促进血管重生及内皮细胞保护作用减弱)也可导致血管钙化和AS。

一系列炎性反应使机体处于慢性炎症激活状态，慢性炎症常与营养不良、AS同时存在，称为营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征(malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome，MIAS)。CKD患者激素紊乱、代酸、慢性炎症合并感染、血液透析(hemodialysis，HD)使用生物相容性低的透析器可导致蛋白质分解加速[23]、腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)蛋白额外丢失[24]可导致营养不良。UTs蓄积、PD时腹部不适所致消化道症状导致蛋白质和能量摄入不足、蛋白质代谢率降低称为Ⅰ型营养不良，血清白蛋白水平正常或降低。而慢性炎症状态时白蛋白及肌肉合成减少、分解加速所致营养不良为Ⅱ型营养不良，常合并感染、CVD及CRP、促炎细胞因子的升高，其氧化应激、基础能量代谢及蛋白分解均增强，血清白蛋白明显降低，而白蛋白本身是一种抗氧化物质，低白蛋白血症可通过增强氧化应激损伤血管内皮,导致内皮功能障碍，与AS直接相关,导致以炎症为核心的AS发生发展，即MIAS。

2.1.3充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF) 肾功能不全和透析者血容量变化是CHF的危险因素，也是预测CHF死亡的强有力因素[25]。钙离子是心肌动作电位和心肌兴奋-收缩耦合的必需离子[26]，CKD时钙磷代谢紊乱所致低钙与高血压或冠心病均是导致舒张功能障碍的因素，因此CKD患者易先发舒张性心力衰竭，即射血分数保留的心力衰竭[25]，不易被早期发现和干预。随着GFR的下降，循环前负荷增大，CO降低，收缩末期心室残余血量增多，在心室舒张功能不全的基础上合并有收缩功能降低，导致射血分数减低的心力衰竭。因此肾功能对于保持CHF的代偿状态至关重要。而CHF时CO减少致外周灌注不足，加重肾缺血，交感神经兴奋激活α1受体致肾血管收缩，β2受体介导的肾素分泌增多，激活RASS形成正反馈，使CKD恶化、CHF加重。

2.1.4心律失常 CKD患者易患心律失常。LVH、左室舒张功能不全、左心房内径和容积增大可导致左心房血流动力学和形态的改变，导致心房内电传导的不稳定性和异质性，加之UTs影响心脏自主神经功能，改变心肌细胞的自律性并导致QT间期延长，从而导致心律失常发生。

CKD易并发电解质紊乱致心脏传导功能异常，诱发或促进心律失常。低钙可延长动作电位时程，是心脏骤停的独立危险因素，血钙低于8.95 mg/dL的患者心脏骤停的风险是高于9.55 mg/dL的患者的2.3倍[26]。在纠正低钙过程中的高钙血症可导致心血管钙化、壁僵硬度增加，改变左室摄钙机制及舒张参数，导致LVH引起心律失常。CKD滤过排钾功能减退，有明显的高钾血症倾向，轻度高钾可降低静息心肌膜电位从而降低了快速相Na+内流的阈值导致心脏传导速度增加、心脏兴奋(室性心动过速、室颤)[27]。而严重高钾可使心脏兴奋性、传导性、自律性和收缩性均下降，产生全抑制(心动过缓、房室传导阻滞和室间传导延迟)，甚至致死性心律失常和心搏骤停。低钾血症在PD患者中更常见，可抑制细胞膜上的多种钾通道，引起其他跨膜离子流发生改变，致心室肌细胞的电生理特性异常，诱发快速心律失常。

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是CKD患者最常见的心律失常。CKD患者出现AF的风险是非CKD的2～3倍，随着GFR的降低，AF风险增加。CKD的危险因素可导致炎症、氧化应激、交感神经激活[28]、CHD[29]、转化生长因子β1升高诱导的心房纤维化及LVH[30]等促发AF发生发展[31]，加之HD者离子跨膜运动致电解质紊乱均可诱发AF。AF时节率异常，易诱发异位起搏点活动，产生室性心律失常。UTs蓄积和PTH活性失衡可致心脏纤维化影响收缩功能、阻碍细胞间耦合，减慢传导，也增加了室性心律失常发生率。

AF是CKD患者CVD的前兆，与心肌梗死直接相关[29]。发生AF者多合并有左房增大和LVH，因此AF也可通过导致血流动力学紊乱促进CKD进展至终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)[28]。合并AF的CKD进展至ESRD的风险是非AF的2倍以上，治疗AF后可显著改善肾功能[32]，延缓ESRD进程，改善CKD预后。

2.2CKD患者的血管病变

2.2.1血管内皮细胞损伤 氧化应激增强和NO减少是内皮功能紊乱的机制，内皮损伤是直接导致或间接加速AS进程的基础。除2.1.2所述外，高磷血症可诱导VSMC向成骨细胞转化、骨基质小泡释放、钙化抑制因子减少、VSMC凋亡、基质重塑及线粒体膜电位改变，都导致氧化应激反应。CKD早期已出现贫血，血红蛋白减少，携氧量降低，机体处于慢性缺氧状态，导致线粒体功能不全，能量代谢障碍，心肌能量供应不足，心功能不全致外周循环供血不足、肾血流量减少而加重CKD。血红蛋白也是重要的抗氧化剂，贫血意味着抗氧化能力进一步下降，氧化应激进一步加强，加重线粒体功能不全及心肾损害，出现心-肾-贫血综合征。在CKD患者抗氧化物质减少、抗氧化能力降低的基础上，高血压致血流动力学紊乱、透析者血管通路的生物膜不相容性、透析材料不相容性、透析液的污染、反复细菌和病毒感染、内毒素血症等也可损伤内皮，激活炎症反应导致血管继发性损伤，机体处于氧化应激反应增强状态，从而激活中性粒细胞及单核细胞，活化补体系统致脂质过氧化和脂蛋白结构及功能改变使氧化产物增多，上调黏附分子、单核细胞趋化蛋白-1及血管紧张素，激活NADPH氧化酶，导致活性氧的形成。氧化应激增强也可通过核因子κB途径诱导趋化因子和粘附分子，增强白细胞对血管壁的移行和黏附最终引起炎症反应。

高氧化应激状态下产生的氧自由基及线粒体功能不全造成内皮损伤，血管壁直接受到毒性物质损伤及血流动力学冲击，进一步加重内皮损伤，导致血管重塑。尿毒症状态可加重氧化应激，加之CKD患者普遍存在营养不良，易发生感染促发炎症反应，使CKD患者长期处于慢性微炎症状态损伤血管内皮，慢性炎症应激又可上调肾组织CD36表达，促进氧化应激，发挥炎症诱导的肾损伤[33]及促AS作用[17]。

2.2.2血管钙化 CKD异位钙化最常发生于心血管系统，包括血管钙化和心瓣膜钙化,血管钙化导致血管重塑、血管壁僵硬，脉压增大，对血压波动的调节能力下降；心瓣膜钙化导致狭窄和关闭不全致血流动力学紊乱引起心功能不全。其血管钙化包括两种类型：内膜钙化(与AS斑块形成有关,有斑块侵蚀和破裂的风险)及中膜钙化(动脉僵硬度及心脏后负荷增加)。CKD相关CVD异位钙化主要为中膜钙化，其典型组织学特征为弥散于整个中膜层的连续性线样钙化[20]。CKD时磷排泄障碍所致高磷血症，与CKD患者心肌肥厚、纤维化、血管及瓣膜钙化过程密切相关：高磷血症可促进VSMC释放含有碱性磷酸酶的基质小泡并与细胞外基质结合，抑制钙化抑制剂的表达，驱动血管矿化，致骨样钙化斑块形成[32]，是血管钙化的中心环节。因此，血管钙化并非钙磷代谢紊乱所致矿物质异常沉积于血管壁的被动过程，而是VSMC驱动的主动调控过程[34]，磷是最重要的催化剂, 随肾功能恶化, 高磷血症加重，钙化抑制因子下调[35]，甲状旁腺功能亢进，PTH分泌增加，促进钙磷在心血管系统沉积[36]，促成血管钙化的恶性循环。

2.2.3高血压 CKD患者肾血流量自我调节作用减弱，易致肾缺血，使肾脏产生的舒血管物质减少并刺激肾脏分泌肾素激活RAAS致小动脉收缩、外周阻力增加，加之CKD患者少尿或无尿时液体潴留导致肾性高血压，同时血管紧张素II激活交感神经，形成正反馈，加速高血压进程。持续交感神经兴奋及RAAS激活导致心肌肥大、细胞凋亡、β受体敏感性降低、肾血管壁增生、炎症和氧化应激，引起一系列高血压并发症。NO减少、血管钙化和AS可使血管壁僵硬度增加，血管舒缩功能障碍，从而促进高血压的发生发展。反之，高血压也加重肾动脉硬化及内皮功能不全，增加心脏负荷，加重LVH和CHF,直接加速了ESRD进程及CVD发生发展。

2.2.4外周动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD) PAD指心、脑动脉以外的主动脉及其分支血管(主要下肢动脉)狭窄或闭塞，致肢体缺血、间歇性跛行、静息痛，甚至缺血性溃疡、坏疽。CKD患者PAD患病率是非CKD患者的4倍，与肾功能恶化直接相关[37]。PAD最常见的原因是AS，是全身AS的表现[38]也是动脉钙化的过程。2.1.2所述CKD患者AS斑块的形成、破裂或糜烂(主要发生在动脉内膜)及2.2.2所述CKD加速血管钙化(主要为中膜钙化)导致血管硬化及顺应性降低的病理生理机制，均可导致血管狭窄，血流阻塞和器官灌注不佳，发生PAD。PAD若发生于肾动脉，会直接导致肾缺血，诱导肾细胞凋亡，加重肾功能恶化，血β2-微球蛋白升高，聚集成淀粉样纤维，沉积于血管壁，是AS进程的一部分，加速CVD及CKD进展[39]。

3 结束语

随着人口老龄化及慢性病增多，CKD合并CVD将呈流行趋势。本文阐述了近年来心肾综合征相互交集的危险因素和CKD患者CVD并发症的发病机制。目前的研究结果尚不能全面揭示心肾交集疾病间的内在联系，CKD相关CVD并发症的发病机制有待于医务人员进一步探索，从而为防治心肾综合征提供有效诊疗策略。