抗肿瘤药物致Ⅳ度骨髓抑制的临床观察

何芳，李阿玲

(江西省肿瘤医院药剂科，南昌 330029)

化疗作为恶性肿瘤的主要治疗方式之一，在抗肿瘤治疗中对肿瘤细胞及增殖较快的正常细胞具有一定的损伤，在产生治疗作用的同时，常引起不同程度的骨髓抑制不良反应，已成为化疗剂量限制性毒性，严重骨髓抑制可导致出血、贫血及严重感染等并发症，可能导致化疗终止，严重影响治疗效果[1]。现对我院2016年至2017年化疗后Ⅳ度骨髓抑制的发生情况及相应治疗方案的用药合理性进行分析，探讨骨髓抑制不良反应发生特点及相关影响因素，为临床安全用药提供依据，降低Ⅳ度骨髓抑制发生风险。

1 资料与方法

收集不良反应监测数据库中我院2016-2017年89位患者在接受121例/次化疗过程中所出现的Ⅳ度骨髓抑制不良反应病例，化疗前患者血象正常，且KPS评分在70分及以上。收集统计患者的一般情况、肿瘤类型、化疗方案及治疗方案的临床用药问题数据资料，分析骨髓抑制的发生特点、相关影响因素及用药合理性。根据世界卫生组织（WHO）分度标准，血红蛋白＜65g/L，或白细胞计数＜1.0×109L－1或绝对中性粒细胞计数＜0.5×109L－1，或血小板计数＜25×109L－1为化疗所致毒性反应分级的Ⅳ度骨髓抑制。患者既往治疗历史见表1。

2 结果

2.1 患者一般情况 89例患者中，男性44例（49.4%，51次化疗），女性 45例（50.6%，70次化疗），年龄15-70岁，中位年龄51岁。鼻咽癌16例，肺癌15例，恶性淋巴瘤14例，乳腺癌13例，食管癌10例，胃癌3例，宫颈癌4例，其它恶性肿瘤14例。入选患者年龄分布见表2。

表1 患者既往治疗历史

表2 Ⅳ度骨髓抑制患者的年龄分布

2.2 化疗方案及化疗药物与骨髓抑制发生情况121例/次化疗中，其中13例/次为单药化疗(10.7%)，主要以多西他赛为主（4.9%）。两药联合化疗方案有74例/次(61.1%)，主要以多西他赛+铂类为主（30.6%），紫杉醇+铂类（7.4%），表柔比星/吡柔比星+环磷酰胺/异环磷酰胺（6.6%），吉西他滨+铂类（4.1%），长春瑞滨+铂类（4.1%），其它两药联合化疗方案有10例/次。三药联合化疗方案有34例/次（28.1%），主要以表柔比星/吡柔比星+环磷酰胺+多西他赛方案为主（15.7%）。Ⅳ度骨髓抑制的发生与化疗方案的选择有一定关系，化疗方案主要情况见表3。引起Ⅳ度骨髓抑制的主要药物主要有多西他赛（65 例/次）、顺铂（41 例/次）、环磷酰胺（31 例/次）、表柔比星（20 例/次）、吡柔比星（17 例/次），引起Ⅳ度骨髓抑制排序前10位的化疗药物见表4。

表3 化疗方案与Ⅳ度骨髓抑制发生情况

表4 引起Ⅳ度骨髓抑制排序前10位的化疗药物[n（%）]

2.3 严重骨髓抑制情况 在121例/次Ⅳ度骨髓抑制的外周血象变化：出现白细胞Ⅳ度减少有107例/次，中性粒细胞Ⅳ度减少有73例/次，血小板Ⅳ度减少有14例/次；有8例/次同时出现三系细胞Ⅳ度减少，其中5例/次为恶性淋巴瘤患者，且既往接受过化疗。白细胞Ⅳ度减少最早出现在化疗后第3d，最迟出现在化疗后第30d，出现的中位时间为第7d；血小板Ⅳ度减少最早出现在化疗后第4d，最迟出现在化疗后第25，出现的中位时间为第9d；Ⅳ度骨髓抑制发生时间具体情况见表5。有37例/次出现发热，其中体温39℃以上的有15例/次，体温最高达41℃，粒缺性发热感染主要由需氧革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性球菌引起，经过相应治疗后患者感染均好转。

表5 Ⅳ度骨髓抑制发生时间

2.4 患者治疗情况及结果 针对白细胞减少患者的治疗，主要皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），针对血小板减少主要应用重组人白介素-11（IL-11）或者促血小板生成素(TPO)，有 13例/次血小板低至4×109/L-25×109/L进行了输小板治疗，1例/次血红蛋白低至50g/L进行输注红细胞治疗，1例/次输注血小板及红细胞悬液治疗。有85例/次使用抗菌药物，其中单用氟喹诺酮类药物的有35例/次，主要为左氧氟沙星；单用头孢类抗生素的有17例/次，其中头孢他啶9例/次，头孢哌酮舒巴坦5例/次，头孢噻肟3例/次；使用特殊使用级抗生素的有16例/次（亚胺培南西司他丁、去甲万古霉素、比阿培南）；联用2种抗生素的有8例/次，有9例/次联合应用抗真菌药物氟康唑、卡泊芬净抗感染治疗。有28例/次进行血/痰培养，其中11例/次有培养结果，主要检出的菌种为真菌包括白色念珠菌、曲霉菌、光滑念珠菌及酵母样真菌，革兰氏阳性球菌包括金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌，革兰阴性杆菌有肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌。经过相应治疗后，121例/次Ⅳ度骨髓抑制情况均得到改善。Ⅳ度骨髓抑制持续时间主要在1周以内，具体情况见表6。

表6 Ⅳ度骨髓抑制持续时间

2.5 Ⅳ度骨髓抑制处理不合理情况统计 121例/次化疗致Ⅳ度骨髓抑制患者中，Ⅳ度骨髓抑制处理不合理共58例，占47.9%。主要表现为无指征预防使用抗菌药物、经验性使用抗菌药物前未送检及粒细胞刺激因子使用时机不当三个方面。Ⅳ度骨髓抑制处理不合理情况统计见表7。

表7 Ⅳ度骨髓抑制处理不合理情况统计

3 讨论

骨髓抑制是细胞毒化疗药物的常见不良反应之一，是大多细胞毒药物的剂量限制性毒性。化疗药物种类、剂量强度、白蛋白、肾功能、既往化疗放疗等是影响骨髓抑制的重要因素[2]。本组患者发生Ⅳ度骨髓抑制大多为既往接受过多次化疗或放疗，共99例/次（75.3%），此类患者机体骨髓储备能力降低，比既往未接受放化疗患者更易发生Ⅳ度骨髓抑制。出现Ⅳ度骨髓抑制时若不予以积极干预，不仅影响化疗方案的实施及临床治疗效果，甚至引起严重感染、贫血、出血及心力衰竭等并发症，相前研究表明与Ⅳ度骨髓抑制有关的治疗相关性病死率达4%-12%[3]。

3.1 Ⅳ度骨髓抑制发生情况 目前化疗后骨髓抑制的主要治疗措施包括使用层流室或层流床进行保护性隔离；使用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）升白细胞治疗；使用IL-11或TPO刺激巨核细胞生长增殖分化，升高血小板数目；使用促红细胞生成素（EPO）等；严重者输注红细胞悬液、血小板或血小板悬液等行支持治疗[4]；具有感染高危因素或感染症状时必要时应使用抗菌药物行抗感染治疗。根据《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2018 版）》[5]，血小板＜75×109/L 可使用IL-11或TPO升血小板治疗，对于出血风险高的患者，可预防性应用血小板生长因子。相关研究表明运用补气养血、益气养阴及助阳滋肝补肾等中药传统方剂能有效减轻化疗所致血液学毒副反应，增强免疫功能[6，7]。大多细胞毒药物均可引起骨髓抑制，是其剂量限制性毒性，从患者的化疗方案看，121例/次化疗致Ⅳ度骨髓的化疗方案中，主要为西他赛+铂类（37例/次）。引起Ⅳ度骨髓的化疗方案中大多使用了多西他赛，在本组调查中共有65例/次，可见多西他赛易致骨髓抑制[8]。使用多西他赛化疗后白细胞计数和中性粒细胞计数波动呈“U”型变化，化疗5-8d可能是多西他赛常规剂量化疗后发现Ⅳ度骨髓抑制的最佳期[9]。Hansson EK等预测多西他赛引起乳腺癌患者骨髓抑制的时间模型以及发展为中性粒减少伴发热（FN）的早期风险因素，中性粒细胞迅速下降和化疗药物敏感性高的患者发展为FN的可能性更高。并且基于模型的参数估计比描述值如中性粒细胞最低点或持续时间具有更好的预测价值[10]。紫杉醇+铂类化疗方案引起Ⅳ度骨髓抑制有9例/次，且其中7例/次属于妇科肿瘤患者，相关研究表明在使用顺铂的化疗方案中，采用分次低剂量给药对骨髓毒性更低更为安全[11]。在本组调查23例/次Ⅳ度骨髓抑制的乳腺癌患者中，其中19例/次所用化疗方案为表柔比星/吡柔比星+环磷酰胺+多西他赛，对于选择该化疗方案的乳腺癌患者，应密切监测其血象变化。根据肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南[12]，在应用细胞周期特异性药物（如紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨等）7-14d，中性粒细胞出现低谷，14-21d中性粒细胞恢复。在应用细胞周期非特异性药物（如阿霉素、环磷酰胺等）10-14d，可引起中性粒细胞减少症。本研究结果中，Ⅳ度骨髓抑制发生时间主要出现在化疗后7-13d，共计79例/次，占65.3%，与指南中的结果一致。

有30例/次患者在中性粒细胞减少时伴体温升高，显示Ⅳ度中性粒细胞减少与体温变化存在一定相关性，易发生感染甚至败血症等致死性感染。一项有关肿瘤化疗致中性粒细胞减少伴发热（FN）风险因素的系统回顾中，患者高龄、基本状况差，疾病晚期，合并基础疾病，低基线血细胞计数，低体表面积/体重指数，使用骨髓抑制化疗方案和特异性基因多态性均为FN的风险因素[13]。因此针对以上高风险患者，适当管理FN的风险，化疗结束后定期监测血常规、体温变化，以便患者可以接受最佳化疗。

3.2 Ⅳ度骨髓抑制处理的用药合理性 rhG-CSF通常在化疗结束后24-72h开始用药，不能在化疗药物给药期间应用，因为这样会使受到rhG-CSF的药理作用被激活的骨髓造血功能受到化疗药物的杀伤，非但达不到升高中性粒细胞的治疗作用，相反还会进一步损伤造血功能[14]。并且Aarts MJ等的研究表明，在接受多西他赛联合化疗的乳腺癌患者中，优先或化疗前使用rhG-CSF没有改善后续化疗周期的血细胞计数最低值[15]。针对rhG-CSF的预防性应用，《中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识 （2015年版）》明确提出，应该选择FN发生风险大的患者预防性使用，不能常规预防性应用于所有肿瘤化疗患者[16]。并且长效聚乙二醇rhG-CSF适用于3周化疗方案和2周化疗方案的患者，目前尚无足够证据支持其在单周化疗方案中的应用。在本次调查中，有31例/次预防使用rhG-CSF，占25.6%，其中12例/次为既往化疗过程中已发生过严重中性粒细胞减少症，属于合理性预防使用。19例/次粒细胞刺激因子使用时机不当，化疗前常规预防使用，为不合理用药。由于在骨髓严重抑制阶段患者处于易受感染的危险状态，特别是中性粒细胞低于0.5×109/L，超过5d以上时，患者极易发生重症感染，当出现发热时应进行血培养、部位特异性培养及药敏试验，选用合适的抗生素治疗。根据中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用相关指南[17，18]，FN高风险患者进行细菌培养后可经验性使用高效广谱抗生素治疗感染，指南推荐对于严重中性粒细胞缺乏 （＜0.1×109/L）或预计中性粒细胞缺乏持续＞7d的高危患者，考虑氟喹诺酮类药物预防使用，不建议预防性应用第三代头孢菌素；对于低危患者，不推荐预防性应用抗菌药物；不推荐常规使用抗菌药物预防导管相关血流感染。本次调查的107例/次化疗后出现Ⅳ度粒细胞减少的患者中，有23例/次无指征预防使用抗菌药物，为不合理用药，其中主要为使用左氧氟沙星16例/次，阿莫西林克拉维酸钾4例/次，头孢他啶3例/次。7例/次FN患者有16例在经验性使用抗菌药物前未送检，均属于不合理现象。