雷珠单抗联合光动力疗法治疗湿性年龄相关性黄斑变性的黄斑形态学变化分析

王潆，秦丹，索琰，徐转转，王旭，晁瑞洁，王小堂，王润生

（1.西安交通大学附属红会医院 眼科，陕西 西安 710054；2.陕西省西安市第一医院眼科，陕西 西安 710002；3.陕西省西安市第四医院 眼科，陕西 西安 710004）

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是一种视网膜退行性病变，为≥50岁人群主要致盲性眼病。AMD分为干性（占85%～90%）和湿性（占10%～15%）[1]。湿性AMD造成的视力损害大于干性，其病理改变是脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）形成[2]。血管内皮生长因子在病理变化中起重要作用[3]。近年来，抗血管内皮生长因子治疗湿性AMD获得显著疗效[4]。

光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）是将光增敏剂聚集于脉络膜新生血管。其用特定波长激光照射病变部位，光增敏剂激活后产生光氧化反应杀伤内皮细胞，选择性破坏异常新生血管，同时不损害周围正常视网膜[5]。研究表明，雷珠单抗联合PDT可提高抗血管内皮生长因子的疗效[6-8]。笔者使用此联合疗法治疗湿性AMD后黄斑形态学取得较好改善，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2016年3月西安市红会医院眼科治疗的湿性AMD患者57例（1眼/例）。并分为观察组（30例，雷珠单抗联合PDT）和对照组（27例，雷珠单抗单药治疗）。观察组：男性15例，女性15例；年龄54～80岁，平均（67.6±8.7）岁。对照组：男性13例，女性14例；年龄52～81岁，平均（68.9±10.3）岁。纳入标准：①年龄≥50岁；②经眼底镜、光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）和眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）检查诊断为湿性AMD；③治疗前最佳矫正视力（best corrected visual acuity, BCVA）≥25个字母数；④签署知情同意书。排除标准：①既往有眼底疾病史或眼病手术史；②伴白内障、糖尿病视网膜病变等其他眼病；③曾接受过抗新生血管治疗；④伴心肝肾等重要脏器功能异常；⑤依从性差，不能坚持随访。本研究通过医院伦理委员会批准。两组年龄、性别等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

1.2.1 对照组 雷珠单抗玻璃体腔注射。术前3 d氧氟沙星滴眼液（泰利必妥，日本参天制药株式会社）滴眼，4次/d。手术在无菌操作下进行。患者平卧位，常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因滴眼液（倍诺喜，日本参天制药株式会社）表面麻醉眼球，5%聚维酮碘和生理盐水冲洗结膜囊。30 G针头于10点钟方向距角巩膜缘3.5 mm处经睫状体平坦部垂直进针至玻璃体腔，缓慢推注雷珠单抗（Lucentis，瑞士诺华公司）0.5 mg（0.05 ml）。术后泰利必妥眼膏包眼。术后2 h密切监测眼压。连续1周泰利必妥滴眼，4次/d，预防术后感染。疗程：1次/月，连续3个月。

1.2.2 观察组 雷珠单抗联合PDT。光敏剂维替泊芬（维速达尔，瑞士诺华公司）6 mg/m2，5%葡萄糖稀释至30 ml，在暗室内经静脉10 min内推注，注射后15 min，689 nm波长激光照射病变黄斑持续83 s，光强度60 0 mW·cm2，光密度50 J/cm2。治疗后5 d内避光。PDT治疗3 d后玻璃体腔注射雷珠单抗1次。注射方式及疗程同对照组。

1.3 观察指标

治疗前，治疗后1、3、6及12个月分别用OCT测量黄斑中心凹厚度（central macular thickness, CMT），用FFA测量黄斑病变面积。观察两组治疗前后黄斑形态学（CMT及黄斑病变面积）的变化差异。黄斑病变面积反应CNV渗漏情况。治疗后12个月，依据黄斑病变面积将CNV渗漏程度分为恶化：病变面积较治疗前增加；稳定：病变面积轻微增加或减少；好转：病变面积减少不足1/2；改善：病变面积减少＞1/2[7]。稳定+好转+改善为治疗有效。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用t检验或重复测量设计的方差分析，计数资料以构成比（%）表示，组间比较用χ2检验，等级资料以等级表示，组间比较采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组BCVA比较

两组治疗前BCVA分别为（48.7±6.9）及（47.6±7.6）个字母数，两组治疗前BCVA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组BCVA治疗后12个月均获得改善，两组BCVA增加值分别为（7.0±6.5）、（3.8±3.8）个字母数。观察组治疗前后BCVA比较，差异有统计学意义（t=-3.357，P=0.001）。对照组治疗前后BCVA比较，差异无统计学意义（t=-1.813，P=0.076）；与对照组比较，观察组BCVA增加值高于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组各时间点CMT下降幅度比较

两组治疗前CMT分别为（425.1±60.1）、（444.6±72.7）μm。两组治疗前CMT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后CMT下降幅度比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点CMT下降幅度有差异（F=55.410，P=0.000）；②两组间CMT下降幅度有差异（F=44.829，P=0.000），观察组CMT下降幅度高于对照组、疗效优于对照组；③两组CMT下降幅度变化趋势无差异（F=0.056，P=0.967）。见表1和图1。

表1 两组各时间点CMT下降幅度比较 （μm，±s）

表1 两组各时间点CMT下降幅度比较 （μm，±s）

组别 n 1个月 3个月 6个月 12个月观察组 30 87.5±12.8 110.4±27.5 122.3±26.6 135.6±24.9对照组 27 60.1±16.6 84.5±13.4 93.8±16.0 108.0±24.7

图1 治疗前后视网膜OCT检查，治疗后3个月两组CMT较前下降

2.3 两组各时间点黄斑病变面积减少幅度比较

两组治疗前黄斑病变面积分别为（3.3±0.7）、（3.4±0.8）mm2。两组治疗前黄斑病变面积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后黄斑病变面积减少幅度比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点黄斑病变面积减少幅度有差异（F=5.128，P=0.003）；②两组间黄斑病变面积减少幅度有差异（F=20.442，P=0.000），观察组黄斑病变面积减少幅度高于对照组、疗效优于对照组；③两组CMT减少幅度变化趋势无差异（F=0.645，P=0.565）。见表2和图2。

表2 两组各时间点黄斑病变面积减少幅度比较 （±s）

表2 两组各时间点黄斑病变面积减少幅度比较 （±s）

组别 1个月 3个月 6个月 12个月观察组（n =30） 2.5±0.6 2.4±0.7 2.3±0.6 2.0±0.6对照组（n =27） 1.8±0.7 1.9±1.2 1.9±0.6 1.4±0.5

图2 治疗前后视网膜FFA检查,治疗后3个月两组黄斑病变面积较前缩小

2.4 两组治疗后12个月CNV渗漏程度比较

观察组治疗后12个月CNV渗漏稳定15例，好转3例，改善10例，恶化2例；对照组治疗后12个月稳定14例，好转4例，改善3例，恶化6例。观察组有效率为93.3%，对照组有效率为77.8%。两组治疗后12个月CNV渗漏程度比较，差异无统计学意义（Z=-0.156，P=0.876）。

3 讨论

AMD治疗主要包括药物、激光及手术。其手术创伤大，术后视力恢复有限。激光属于非选择性热效应、容易损伤浅层视网膜，萎缩斑形成，可导致视力下降[9]。血管内皮生长因子拮抗剂及PDT是治疗湿性AMD的主要方法[3，5]。雷珠单抗是一种重组人源化的单克隆抗体，特异性结合血管内皮生长因子并抑制其发挥生物学效应[4]。雷珠单抗可靶向抑制AMD黄斑新生血管形成、减轻黄斑水肿，促进脱离的视网膜色素上皮细胞复位，从而改善患者视力。PDT在特定波长激光照射下激活与新生血管内皮细胞结合的光敏剂，封闭脉络膜新生血管，使其不再出血和渗出，稳定视功能，减轻或延缓中、重度视力丧失[5]。本研究发现，与雷珠单抗单药治疗比较，雷珠单抗联合PDT治疗能提高AMD患者BCVA。

雷珠单抗无论是单药治疗还是联合PDT均能改善黄斑形态学，治疗后CMT呈下降趋势。治疗后1个月CMT下降幅度最大，CMT下降缓慢。雷珠单抗联合PDT治疗CMT下降幅度高于对照组。治疗后黄斑病变面积呈减少趋势，治疗后1个月病变面积减少幅度最大，之后减少缓慢。雷珠单抗联合PDT治疗的黄斑病变面积减少幅度高于对照组，雷珠单抗联合PDT治疗更能提高黄斑形态学改善效果。在改善CNV渗漏方面，观察组有效率大于对照组。但两组有效率无差异，这可能与本研究纳入样本较小有关。因此以后研究中需要进一步累积大量病例、缩小组间误差，进而获得更佳准确的结果。

雷珠单抗联合PDT治疗能增强雷珠单抗疗效。闫磐石等[7]对雷珠单抗联合PDT治疗AMD进行临床观察，发现治疗后4个月雷珠单抗联合PDT治疗AMD对CNV渗漏及CMT均具有较好的改善作用。杨雪艳等[10]观察PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗AMD疗效，发现治疗后CNV渗漏面积和黄斑区水肿均有不同程度改善，CMT较治疗前下降，优于雷珠单抗单药治疗。田军[6]研究发现，雷珠单抗单药和联合PDT均能有效控制湿性AMD病情发展并改善视力，联合治疗的CMT下降值优于单药治疗。

综上所述，与雷珠单抗单药治疗比较，雷珠单抗联合PDT治疗湿性AMD具有更好的黄斑形态该学改善作用。