重组Ⅶa因子应用于严重出血患者的相关研究

邵建芳 丛 林 董 斌 张轶姝*

（1 大连市药品不良反应监测中心，辽宁 大连 116021；2 大连市药品检验所，辽宁 大连 116021；3 大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011）

过度出血，尤其是在围手术期，仍然是手术主要并发症。在大量患者中，这种难治性的出血高发病率是导致死亡的主要因素。这一现象在心脏外科尤其多见，约有小于10%的患者出现严重出血，却在选择性血管的患者中有着接近20%的病死率。30%～40%的创伤死亡患者都归因于未得到控制的出血。多数难治性出血患者的出血原理是多因素的，但是通常是一个多种病理结合的结果。出血的原因可能是事前已经存在的未被发现的出血性疾病、继发于手术后的并发症或者失血所致的异常。无论是否是药物相关的凝血障碍或是自然状态下的生理变化，出血必须得到有效的控制，这是为了防止远期并发症以及最终的死亡。多数凝血障碍的治疗是基于源头控制、液体控制和血液制品的使用（血小板、浓缩红细胞、血浆、冷沉淀）。但有些时候，这些治疗不能有效的控制，而需要另外的治疗方法。常用的药物是3个和4个因子凝血酶原复合浓缩物（pcc），去氨加压素和激活重组Ⅶa因子。由于3个和4个因子凝血酶原复合浓缩物在美国的有限利用性，以及去氨加压素缺乏临床经验和有限的治疗适应证，重组Ⅶa因子的使用在不断增加。

重组Ⅶa因子（rFⅦa）是一种可以与暴露在血液循环中的组织因子相互作用的凝血剂。这种重组Ⅶa因子与组织因子相互作用，通过外源性凝血途径，从而产生凝血作用。其外，重组Ⅶa因子可以激活活化血小板表面的Ⅴ因子，这进一步导致增强凝血酶在损伤部位的释放。这种通过重组Ⅶa因子产生的巨大凝血产物通常被称作凝血瀑布。目前重组Ⅶa因子已经被食品药品监督管理局批准作为血友病A或B中缺乏ⅦI因子或Ⅸ因子、获得性血友病和先天性Ⅶ因子缺乏的抑制剂，但由于凝血酶的高效产物，rFⅦa现在普遍被看作是未被临床认可的药物。虽然许多其他因素产品最终将导致增加凝血酶的水平，但是事实是重组Ⅶa因子处于激活的状态在处理严重出血时更有效，这一反应更快并且更深远。这些被认为是尚未被临床认可的药物越来越受欢迎，并且被视为高度有效，然而其合适的计量方案还不是很清楚。

目前，食品药品管理局批准重组Ⅶa因子（rFⅦa）应用在患者中的计量是每千克体质量90微克（μg/kg），每隔2 h给药1次，直到达到止血目的。然而，文献中重组Ⅶa因子计量因血液学的专家或者临床经验的差异，其应用范围在10～400 μg/kg。在血友病人群中进行的大型计量研究，其中78名患者分别应用了35～70 μg/kg的计量。在这项研究中，如需达到止血目的，其试剂的平均数量分别为35 μg/kg需要2.8支，70 μg/kg需要3.2支。这些未被临床认可的药物的计量缺少大量的临床数据。目前认为在这些药物的应用计量为40～90 μg/kg是比较合适的。应用更大的计量只会增加血栓形成的风险（例如心肌梗死、深静脉血栓形成，肺栓塞等）。第一阶段关于使用顺序和间隔给药方案的实验表明，患者对首次药物的计量没有反应。rFⅦa治疗的唯一绝对禁忌证是药物过敏或者对老鼠、牛或仓鼠蛋白过敏，利用rFⅦa治疗难治性出血是非常推荐的。然而，相比应用安慰剂的患者，其发生血栓栓塞的概率明显增高，所以应用时应该慎重（5.5% vs 3.2%，P=0.003）。由于这一潜在的损害及不确定性，促使多学科团队研究设计合适的计量方案。此项研究实现了一种低计量、连续给药的重组Ⅶa因子治疗方案的经验和过程。

1 问 题

肯塔基大学医学中心是一级创伤及心脏外科中心，有着不同疾病的患者，需要完成很多机械循环辅助（包括左右心辅助的设备）或者典型神经外科、创伤外科病例的手术，有这些典型病例及许多其他出血情况比较频繁。在这种条件下，重组Ⅶa因子应用在出血的控制中是非常普遍的。在临床应用上突出的问题是缺乏标准化剂量方案。用药流程是主要是打电话或者在药店安装特定的系统用于订购特定计量的重组Ⅶa因，任何医师都可以进行订购，不需要血液科和药剂科的共同签名。这种缺乏共同签名的特权也许是其被广泛或者频繁使用的一个主要原因。一旦接到重组Ⅶa因子的订单，药剂科即需要准备药品的计量，并由药学技术员通过一定的工作流程发出。这样的呈递过程所存在的问题是：高度变化的计量，药品从产生订单到计量配置不及时，并且在应用重组Ⅶa因子前这段时间中不能保证是否实施了其他的治疗方案。所以为了提出一个标准的、不变的、高效的方案，需要制定一个明确详细的应用方案。

2 方案的研究及实施

基于以上的想法，组建了一个多学科团队，其成员包括急诊医学、呼吸科、血液科、心胸外科、创伤外科、神经外科，并且药剂学也加入了团队。这支队伍设计了方案，并且在多次的会议和校订之后，这个方案最终确定为以下几点。

2.1 其他的管理策略：针对严重出血的典型治疗策略是保持循环稳定、流量治疗并通过血液制品补充凝血因子。人体能够适当地形成血凝块，因此需要一定的框架来构建它。这就是这些物质要先于重组Ⅶa因子应用的原因。虽然重组Ⅶa因子可以提供一些凝血因子（活化的七因子），但是其他物质可供身体利用，从重组Ⅶa因子得到最好的响应是很重要的（血小板、新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原冷沉淀）。除了这些因素，一个研究表明，应该分析患者的酸/碱状态，pH值从7.4下降到7.0，会使得几乎所有的活化rFⅦa（＞90%）失去活化状态，继而降低FXa/FVa复合物的活化，从而减少凝血酶向凝血酶原的转化。如果所有的这些因素被发现并得到处理，那么这个患者可以作为应用重组Ⅶa因子的后选者。

2.2 药剂师的角色：肯塔基大学医学中心的药剂师进行的临床服务包括心脏病学、呼吸科/重症护理、血管外科、心胸外科、创伤外科、神经外科学。在肯塔基大学的大型药剂学住院医师计划中有很多很好的学习机会，包括24 h待命的轮班制度。有24 h待命轮班制的临床药剂师可以提供独特的临床药学服务包括Crofab启动和管理、败血症代码，蓝色代码和中风预警响应，抗凝和抗生素管理。这也增加了对重组Ⅶa因子方案的投入。当我们把重组Ⅶa因子放进药房的预算，增加了方案的可见性，并且保证提供不变且适合的需要量时，药房就处于一个非常重要的位置。因此，多学科团队同意将重组Ⅶa因子的订购从一个特定的计量变换到药房给出计量的定制。24 h待命的轮班制度可以使药剂师做到在床旁对患者进行“STAT”的咨询。通过住院医师、其他可实施的管理策略，以及医学团队对由药师决定计量并在床旁对患者进行重组Ⅶa因子的管理的认可，做到了重组Ⅶa因子的合理应用。通过这种方式建立方案，多学科团队希望达到一些不变的过程，提供更好的治疗和护理，并缩短从产生订单到应用的时间。

2.3 剂量：对于剂量来说，我们基于文献，在权衡达到止血和出现血栓的风险之间，认为大约在90 μg/kg为最大计量，并且根据患者具体的反应效果给予一连串的计量。因此，在需要的情况下，总计量90 μg/kg应该被等分3次给药。在这项方案实施前，医师依据自己的想法决定给予多少剂量。在这样的情况下，剂量浮动在一个很大的范围，但是大多都高于单一一次给药的剂量。使用这种方法的缺点在于，给予一次剂量的话，你有可能错过扭转凝血障碍的rFⅦa的剂量，或者给了太多剂量，使得患者处于一个血栓形成前的状态。通过给予小剂量和等待患者对药物的反应从而决定所需的剂量，这可以减少潜在的不必要的用药过量所致的潜在的不良反应。

2.4 培训：为了使这项方案更加有效，在这个过程中广泛的药学培训是必要的，我们一方面着手进行了大量培训。保证主要的操作人员熟悉rFⅦa药房剂量订单，知道该联系谁，一旦产生订单，应该为临床人员做什么。对临床人员的强化，每年保证做到针对新入职住院医师进行全面培训。另一方面药房药剂师根据住院医师每天公布的记录报告，对每个事件进行核对，检查其是否和方案是一致且准确的。此外，根据情况需要，员工，护理、制药或医师可以增加额外的培训。医师必须得到药房给以的相关应用咨询之后应用rFⅦa药品，药房因此成为不可或缺的角色。

3 方案的经验

医院的药剂和治疗委员会批准在药剂人员中使用这个方案，并且新方案在2008年的7月开始实行。通过回顾性分析和队列检查，比较使用新的rFⅦa治疗剂量方案严重出血的患者和既往未应用新的rFⅦa管理方法管理严重出血的患者。并在2012年10月迅速得到机构审查委员会复审。

所有接收研究的患者年龄均大于18岁，其中2003年1月到2008年7月的患者为未接受新方案的患者，2009年1月至2012年10月为接收新方案的患者，基线特征在每组之间是可比较的，只有家庭用药华法林和低剂量阿司匹林在新方案组人群中显着较高。新方案人群包括117例患者，而未使用新方案的人群共包括80例患者。与未使用新方案人群相比，平均使用剂量在新方案群体中显着更小（47.5∶62.2，P=0.036）。虽然没有进行正式的成本分析，但是这个差异几乎达到了15 μg/kg，相当于我们患者平均接受的剂量约为1250 μg rFⅦa（平均体质量为85 kg的患者）。如果我们假设1 mg的rFⅦa成本约为1500美元，那么根据剂量的平均降低，人们可以预期每个患者的平均成本节省近1 900美元。虽然在实施方案后接受rFⅦa的患者数量实际上有所增加，但是在这些时间跨度上给出的rFⅦa总量确实有所减少。新旧方案组的全因病死率差异无统计学意义[35例（48.8%），P＜0.057]。然而，在绝对风险和相对风险上有所改善，其分别为13.8%、28%。据报道，患者血栓形成事件发生率高达9%。在我们的分析中，不良事件的组合，脑卒中、深静脉血栓形成和肺栓塞的组合在两组之间是相似的（6%对5%，P=0.769），两组间发生的事件非常少。除了使用冷沉淀物之外，所使用的特定血液制品没有显著差异。冷沉淀的应用量在未使用新方案的人群为2.27，而新方案的患者下降到了1.23（P=0.045）。即使根据患者所接收的临床治疗不同，无论患者在哪一外科下给予rFⅦa（肺，心胸，创伤，血管和神经外科手术）的护理，在结局上并无明显不同（病死率、血液制品利用率或不良事件）。

4 结 论

rFⅦa在非血友病患者中的潜在益处仍在研究之中。目前的大多数数据显示，使用rFⅦa对病死率或血栓栓塞结局没有显著影响。我们的分析表明，通过使用rFⅦa作为急救治疗，在严重出血绝对必要时，可以得到很好的效果。尽管治疗剂量降低，但我们的患者群体的病死率并没有统计学上的增长。 事实上，绝对和相对的风险降低说明其潜在的临床获益。使用新方案人群病死率的下降可能是多因素的，而不仅仅是方案本身带来的结果。然而，通过由多学科团队设计并实施的rFⅦa的方案，并让药剂师在患者床旁帮助治疗严重出血更合适、一致，也为我们的患者带来更安全的rFⅦa剂量。

rFⅦa用于治疗非血友病患者临床严重出血的第一份报告是发生于创伤，尽管缺乏更高水平的证据，一连串在心脏手术、肝移植和产后出血中应用非许可rFⅦa用法的病例报告和病例分析出现在文献中。迄今为止，16项随机对照试验（RCT）调查了在出血风险高的患者中预防性使用rFⅦa，另外13例RCT实验试图评估rFⅦa治疗已经出现的出血的安全性和疗效。后者的试验包括两个同时双盲的随机对照实验，尽管早期死亡的患者被排除在分析之外，但是此实验报告了在钝性创伤中红细胞输血的单位显著降低是有重要的统计学意义的。虽然这些研究对病死率的分析没有足够的说服力，但是却有降低病死率的趋势。这些研究的结果用于评估rFⅦa对病死率的影响，但这项对照试验由于未到达预期的结果而早日停止。尽管结果令人失望，但作者随后发表了一篇关于其安全性的数据报道，指出在创伤患者中使用rFⅦa与不良事件（AE）的风险增加无关，包括血栓栓塞不良事件（TAE）。然而，最近Cochrane应用回顾和荟萃分析法分析了13例RCT（涉及2929例患者）应用rFⅦa治疗法之后的结果，包括治疗脑内出血和胃肠道出血，并得出结论认为，尽管存在降低病死率的趋势并且增加出血的不良事件，但是rFⅦa在运用正规临床应用以外的方法的证据很少。此外，一些出版物强调在使用rFⅦa后出现了血栓栓塞的不良事件，对其安全性表示担忧。