急性早幼粒细胞白血病的回顾性治疗

王国江 朱英男

（辽宁铁煤集团总医院血液科，辽宁 铁岭 112700）

急性早幼粒细胞白血病（APL）占急性髓系白血病（AML）的5%～10%，其特征为染色体15号和17号的相互易位，这类患者通常较年轻，中位年龄30～38岁，10岁以下罕见。20世纪50年代，此种疾病得到认识，常因脑出血而引起死亡，90%脑出血患者都继发于DIC。APL的t（15∶17）累及的基因为染色体17q21上的维甲酸受体基因（RARa）和染色体15号24上的早幼粒细胞白血病基因（PML），它们形成两种融合基因：15q+上PML/RARa和17q-上的RARa/PML基因。前者可见所有患者，后者接近2/3患者。当染色体17q断裂点发生在RARa基因的第2个内含子上时，染色体15上的PML基因就出现3种不同的基因断裂点：bcr1或长行；bcr2或变异行；bcr3或短行；有资料认为短行可见于儿童APL、具有较高的白细胞数、细颗粒和较差的预后，然而无论短行或长行均对全反式维甲酸（ATRA）敏感。其他的细胞遗传学包括t（11∶17）（q23∶q11），其融合基因为PLZF/RARa。基因t（5∶17），其融合基因为NPM/RARa，二者均对ATRA抗药，并有较差的预后。分子生物学研究发现使用RT-PCR方法证明所有的APL患者均有t（15∶17），治疗后的消失表明可获长期缓解。现将20世纪90年代我们治疗APL方法报道如下，仅供参考及学习。

1 一线治疗

1986年上海首先使用ATRA治疗APL患者，使此患者的治疗发生了戏剧性变化，早期试验报告总的完全缓解率为84%。口服ATRA 45 mg/（m2·d），月1～3个月可达CR，但它不能达分子生物学缓解，所以缓解后的治疗使用化疗是必须的。

1.1 诱导治疗：ATRA最初报道来自我国，后被欧洲及美国所证实，这项研究最早于1993年被欧洲APL研究组所做的随机化研究所证明，并比较了ATRA后化疗（ATRA-CHT）与单用化疗（CHT），证明前者具有更好的无复发生存（DFS），这项结果说明ATRA-CHT具有更好的疗效，CR率达72%～90%，3～4年的DFS率62%～75%，值得注意的是白血病抗药较少或者缺乏。同时证明，单用去甲氧柔红霉素作为化疗与ATRA结合可以不用阿糖胞苷，此外，ATRA-CHT联合可以更好的控制ATRA综合征及凝血异常。有报道单用ATRA或CHT观察到严重的并发症发生。然而及早使用糖皮质激素可以有效的阻止症状的严重程度，根据报道ATRA综合征的病死率不超过1%～3%。三氧化二砷（As2O3）作为一种有效制剂用于APL的诱导治疗，早在70年代，哈尔滨医科大学发现相当小量（10 mg/d）的As2O3对APL、淋巴瘤和肝癌有效。当时我国另几个研究组也证明As2O3对APL有明显的治疗作用。张鹏等使用了As2O3用于初治APL患者，完全缓解率87%，有效率94.4%，成人高于儿童，证明了As2O3对初治APL不失为另一种具有明显疗效的药物。

1.2 巩固治疗：至少2个疗程的强烈化疗用于巩固治疗，疗程中一定要有蒽环类药物，然而阿糖胞苷的作用仍不清楚，来自MD Anderson和PETHEMA 组的初步资料支持阿糖胞苷不仅可以从诱导中、而且可以从巩固治疗中去掉。至今没有研究试图比较不同的巩固方案和阿糖胞苷的作用。绝大多数患者在巩固治疗中获得分子学缓解。Sanz等诱导治疗使用ATRA 45 mg/（m2·d）和去甲氧柔红霉素12 mg/（m2·d），第2、4、6、8天，直到CR后患者每月接受3个化疗，第1个疗程使用去甲氧柔红霉素5 mg/（m2·d）×4 d，第2个疗程使用米托蒽醌10 mg/（m2·d）×5 d，第3个疗程使用去甲氧柔红霉素12 mg/（m2·d）×1 d，研究证明，此巩固治疗毒性非常低，并没有患者死亡，93%的患者分子生物学转阴。张鹏等使用了As2O3用于CR后的APL患者86例，3年复发率26.7%，证明As2O3在治疗APL的巩固中具有较好的作用。

1.3 维持治疗：不象其他AML一样，已提出某些类型的维持治疗对APL有较好益处。欧洲APL和意大利GIMEMA组和观察组在巩固治疗未随机化的把患者分为四组：MTX+6-MP组、单用ATRA组、ATRA+XHT组和观察组，结果证明某些类型的维持治疗对患者有益处。Sanz等采用口服6-MP 90 mg/（m2·d），静注MTX 15 mg/（m2·kg）和间断使用ATRA 45 mg/（m2·d）×15 d，结果证明2年总的生存（OS）和EFS分别为（82±4）%和（79±4）%，2年DFS（92±3）%，张鹏等使菜用的As2O3治疗APL患者，证明5年和7年的生存率分别为92%和86.7%，而且As2O3不良反应较轻。

2 儿童及老年APL的治疗

2.1 儿童患者或多或少，主要取决于地区分布。一项分析对196例PML/RARa阳性的APL患者进行了分析，其中包括成人133例和小于15岁的儿童63例，在儿童主要见于M3V亚型和短型PML/RARa、具有较高的白细胞计数。CD直接与儿童M3V有关。ATRA对儿童有更大的毒性，特别对中枢神经系统，低量的ATRA 25 mg/（m2·d）有较好的疗效，但仍不清楚此结果与ATRA剂量较低有关。研究证明使用ATRA+CHT对儿童患者有较好的治疗反应。

2.2 在ATRA治疗APL出现前，老年APL患者有较差的预后，除了对强化治疗较差的耐受力外，而且此类患者有较差的不利因素，诸如高白细胞计数和多数有耐药的P170蛋白以及CD34表达。然而没有资料详细分析其遗传学特征，也没有把此特征与年轻人比较。ATRA作为一线药物治疗和它与化疗联合、As2O3的治疗，已明显改善老年人APL的预后。

3 复发、新药与造血干细胞移植的作用

3.1 日本研究组对ATRA治疗后复发的APL患者，采用合成的维甲酸Am80，结果显示CR达到58%，但此组的患者CR率较短，因此，这种化合物还需进一步研究，且长期随访的分子学和临床资料还没有得出结论。另一种维甲酸衍生物9-cisRA，治疗复发的患者，初步显示9-cisRA不能克ATRA治疗后的抗药。大多数研究证实，砷剂对APL有更高的疗效。张鹏等使用了As2O3治疗APL复发的患者79例，其中20例在巩固治疗中复发，CR率60.5%，有效率65%；59例在应用其他药物在巩固治疗中复发，CR率69.5%，有效率 84.8%，难治组CR率48.7%，有效率64.5%，这说明As2O3与ATRA及其他药物无交叉耐药，其耐药发生率低，As2O3是目前治疗APL理想的药物。

3.2 由于CHT联合对初治APL有较好的前景，因此对第1次CR的APL患者不主张采用异基因移植和自体骨髓移植。来自EBMT资料来看，近来提供的患者很少；对第2次缓解的患者接受自体骨髓移植，无病生存率为31%。

3.3 用一线药治疗的患者仍接近10%～20%复发，尽管他们的治疗前景仍很乐观，但复发APL患者有较高的早期病死率和较短的2次缓解期。第1次CR时期，特别是有能力2次诱导进入第2次PCR阴性缓解的患者是成功只来得关键，总之，此类患者快乐自体或异基因骨髓移植。加入第一次CR期＞8个月，使用ATRA+CTH方案治疗仍能监测的白血病基因，那么就应该选择积极地治疗方法，诸如异基因骨髓移植或用新的药物治疗和非交叉抗药制剂，对于获得第2次分子学缓解的，自体BMT（或周血干细胞移植）只另一种有效的和广泛使用的方法。

4 微小残留病（MRD）和分子学复发

在所有急性白血病中，APL是有唯一形式的特异性标志，可以用分子学方法测定对治疗的反应和100%患者的MRD。1992年在意大利首先提出在CR期检测MRD的预后价值后，成功的肯定中国、美国、日本和欧洲几个国家，研究支持巩固治疗完成时，PCR试验阳性的患者，较强的支持患者临床复发，相反阴性试验也不总是与DFS的延长和预后有关。值得注意的是，长期生存的患者使用此种敏感方法没有发现PCR阳性的患者，因此，在MRD复发时早期对复发时干预治疗是有益的。

近20年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的临床应用，APL已成为可以治愈的白血病之一。经治疗后患者随访，完成维持治疗后患者第1年建议每3～6个月进行1 次融合基因检测，第2年以后间隔6～12个月检测。融合基因持续阴性者，继续观察；融合基因阳性者，4周内复查阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。对于长期生存患者随访中应关注治疗药物（包括蒽环类和砷剂）的长期毒性，包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等。