肿瘤患者放化疗后骨髓功能评价方法研究进展

陈春梦，李 林

(四川大学华西医院核医学科，四川 成都 610041)

骨髓是人体最大的造血器官，约占人体体质量的5%，包括造血细胞系统和造血微环境两大部分,男性骨髓重量约为3 000 g，女性约为2 600 g。造血细胞系统包含造血干细胞(hemopoietic stem cell, HSC)、造血祖细胞(hemopoietic progenitor cell， HPC)及各系前体细胞。其中HSC是骨髓中最原始的造血细胞，具有高度自我更新和自我复制能力，对细胞毒性药物和放射性具有相对较强的抵抗能力，以保证造血细胞的持续补充[1]。造血微环境则由骨髓基质细胞、基质细胞产生的细胞因子、微血管及神经构成[2]，在造血细胞的增殖分化及成熟过程中起重要调节作用。目前放疗和/或化疗已广泛用于治疗恶性肿瘤，在杀伤癌细胞的同时，会对机体的骨髓造血系统和造血微环境造成损伤。本文针对放化疗对骨髓功能的影响及放化疗后常用骨髓功能评价方法进行综述。

1 肿瘤放化疗对骨髓的影响

随着发病率和死亡率逐年增加，恶性肿瘤作为主要公共健康问题受到广泛关注。为提高肿瘤患者的生存率，放疗和/或化疗已广泛用于临床[3]。放疗的射线使肿瘤细胞内DNA片段断裂、交叉，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用[4]。化疗则主要是直接通过细胞毒性作用，使肿瘤细胞在不同细胞周期停止有丝分裂，或诱导癌细胞免疫原性死亡等方式杀灭肿瘤细胞[5]。骨髓分化程度低，对放射线高度敏感，放疗或化疗在杀伤癌细胞的同时会对机体的骨髓造血系统和造血微环境造成损伤[6]，导致粒细胞甚至全血细胞减少，发生骨髓抑制，进而易出现感染、骨折及骨折不愈合等并发症。尽管调强放疗的应用已尽量减低了对正常组织的辐射剂量，减少了骨髓抑制的发生率，但对于剂量较大或放疗范围较广者仍可出现骨髓辐射损伤[7]。

骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潜在性骨髓损伤2种类型[8]。急性骨髓抑制通常在放化疗后很快发生。中-高剂量放射线及大部分化疗药物，如烷化剂、嘧啶类似物等均可引起快速增殖的HPC凋亡，导致急性骨髓抑制。一般在应用造血生长因子(hemopoietic factors, HGFs)刺激HSC及HPC的增殖分化后，骨髓造血功能可逐渐恢复。然而大剂量放疗或应用对HSC有选择性毒性的药物(如卡铂等)会降低HSC的储备能力和自我更新能力，导致潜在性骨髓损伤。潜在性骨髓损伤的发生机制可能与HSC凋亡、骨髓基质的破坏及HSC的衰老有关[9-10]。如何更好对骨髓功能进行早期评价已成为临床研究的热点。

2 血常规

血常规因能快速反映外周血内各类细胞情况而被临床广泛用于诊断感染及血液系统疾病[11]。血液中的红细胞、血小板及白细胞均由HSC分化而来，放化疗损害骨髓造血功能导致外周血白细胞、血小板、血红蛋白等指标下降[12]，甚至出现粒细胞减少，中性粒细胞减少合并感染以及血小板减少症等[13]。因此，通过血常规检测可以判断放化疗后急性骨髓抑制程度及恢复情况。但对于骨髓潜在损伤患者，由于HGFs的临床应用，尽管HSC储备已经减少，但外周血的血细胞计数仍正常，从而导致潜在的骨髓损伤被长期忽视[7]。同时有研究[14]表明，在已发生潜在骨髓损伤的情况下使用HGFs，会损害HSC的自我更新，导致骨髓损伤进一步加重，最终发展成为再生障碍性贫血或骨髓异常增殖综合征。

3 骨髓穿刺活检

骨髓穿刺活检通常是评估各种造血或非造血系统疾病的精确方法，通过观察骨髓内各细胞的形态、数量等判断骨髓增生程度，以评价骨髓组织结构及观察骨髓基质的改变情况[15]。对于接受放化疗的肿瘤患者，骨髓穿刺活检还可确认骨髓损伤程度[16]。然而骨髓活检有其明显局限性[17]：①为侵入性检查方法，穿刺过程中可能出现出血、心包填塞、肺栓塞等并发症；②疾病状态下，红骨髓分布在不同骨骼的不同部位，骨髓穿刺组织仅能反映局部的病理情况；③穿刺活检过程中可能因为负压或血窦破裂而使标本产生混血，或由于骨髓基质水肿、出血等，使骨髓标本的组织学表现与患者临床表现或其他实验室检查结果不一致；④由于技术或非技术原因，可出现常规穿刺位置不佳或“干抽”的情况。

4 X线摄影和CT

不同组织成分对X线的衰减度不同，CT和X线摄影对累及骨髓的病变有一定诊断价值。X线平片因价格低廉而被临床广泛使用，但仅在骨小梁或骨皮质破坏以及发生严重钙化的情况下才有阳性表现，且不能提供足够的解剖细节及病理信息。相对于X线平片，CT空间分辨率高，能清楚显示解剖细节，已成为骨髓炎、骨髓瘤、骨转移瘤等疾病的主要诊断方法之一[18]。一般将所检测骨髓与对侧相应部位比较，两者CT值差值>20 HU时视为异常[19]。但由于造血系统变异程度较大，且CT难以区分红骨髓和黄骨髓，因此在放化疗后骨髓功能监测中，CT并不能提供足够有用的信息。

5 MRI

骨髓由红骨髓、黄骨髓、骨成分和支撑系统组成。MRI具有软组织分辨能力强、空间分辨率高及脉冲序列种类丰富的优势，不仅可以鉴别红骨髓和黄骨髓，也可早期显示骨髓病变和评价骨髓功能。黄骨髓中脂肪含量高，T1WI呈较高信号。红骨髓含水量较黄骨髓多，TIWI信号强度较黄骨髓低，但通常高于肌肉信号[20]。接受放化疗的肿瘤患者骨髓内细胞或组织成分发生了改变，MRI信号也出现相应变化。在放化疗后数小时或数日的急性期，骨髓即可出现细胞凋亡、骨髓水肿、循环淤滞以及髓内出血；而在放化疗后1～2周内表现为T1WI信号减低、血流灌注短暂增加及T2WI和STIR信号增强[21]。放疗3～4周后，骨髓出现脂肪转化，此时被照射骨髓的T1WI信号与黄骨髓类似，动态增强MRI显示血流灌注逐渐减少[21]。另外，Stevens等[22]发现MRI信号的变化与急性血液毒性反应呈正相关，但该研究样本量较小，还需扩大样本量和长期随访来证实其结论。MRI目前被认为是评价骨髓功能的最佳方法，但其价格昂贵且扫描时间长，难以在临床广泛应用。

6 核素骨髓显像

核素骨髓显像可以全面、动态观察骨髓造血情况，已广泛用于评估放化疗对骨髓的损伤程度、检测髓外造血、骨髓活检定位和骨髓疾病的诊断和分期。目前临床常用Tc-99m硫胶体(99mTc-sulfide colloid,99mTc-SC)网状内皮系统显像。对于放化疗后的肿瘤患者，99mTc-SC进入体内后，5%分布于骨髓，90%分布于肝脏，5%分布于脾脏中[23]，因此核素骨髓显像不仅可以显示残余骨髓功能组织的数量和分布情况，还能显示髓外造血情况。早在1970年，有学者通过被照射的兔子骨髓显像发现核素积聚减少程度与髓内网状内皮系统受损程度呈正相关。2005年，Roeske等[24]针对1例准备接受放疗的子宫内膜癌患者(FIGO IC期)避开99mTc-SC SPECT骨髓显像所示活性骨髓区域后对病灶进行调强放疗，结果发现受照射的活性骨髓体积和辐射剂量明显减少；但仅为个例，且活性骨髓的灰度调节主观性强，对结果的判断均存在影响。核素骨髓显像灵敏度相对较高，但空间分辨率差，有时难以确定病变位置，同时由于骨髓显像时肝脾摄取明显，导致平面核素显像中不能很好地显示胸椎和上段腰椎骨髓，使其诊断价值有限。

7 PET/CT

PET/CT具有高对比度和高空间分辨率，且能对放射性核素摄取进行准确定位和定量测量，不仅广泛应用于肿瘤和感染性疾病的诊疗，也已成为评估红骨髓功能和累及骨髓的良恶性病变的重要检测方法。Blebea等[25]研究发现18F-FDG PET/CT可以测定活性骨髓的SUV值，为调强放疗勾画靶区时避开活性骨髓提供重要参考依据。Elicin等[26]发现宫颈癌患者骨髓SUV减少量与接受标准序贯放化疗后3个月和随访结束(放化疗后8～19个月)时的白细胞减少量呈正相关。Rose等[27]通过PET/CT显像发现肿瘤患者放化疗2周内出现的急性血液毒性改变是活性骨髓区(即红骨髓)受辐射所致。但PET/CT价格昂贵，对骨髓内软组织部分显示较差，在我国尚未广泛用于评估接受放化疗肿瘤患者的骨髓功能。

8 PET/MRI

随着医疗技术的飞速发展，PET/MRI已成为未来分子影像学发展的重要方向。PET成像具有高示踪性、高灵敏度的优势，而MRI可提供组织精细解剖和功能特征，PET/MRI将二者的优势结合，同时较PET/CT减少了辐射剂量，目前已广泛应用于诊断和评估肿瘤、心血管和神经系统疾病[28]，特别是对肿瘤患者，由于需要长期随访，应尽可能减少辐射剂量。Sachpekidis等[29]通过分析30例多发性骨髓瘤患者的PET/MRI表现，发现PET/MRI可显示局灶性或弥漫性骨髓浸润病灶，根据18F-FDG摄取明显增高进行诊断，准确率达94.2%(65/69)。Yoder等[30]还发现代谢性骨病(如骨质疏松、Paget's病、骨软化症等)可出现骨内脂肪含量、成骨细胞或破骨细胞的转换和代谢改变，因此PET/MRI可通过18F-FDG或18F-NaF摄取和脂肪含量的改变特异性诊断代谢性骨病或监测治疗后反应。Eiber等[31]对119例原发骨肿瘤患者同时进行PET/CT和PET/MRI，发现PET/MRI对显示骨病变(尤其是颈椎和骨盆)解剖形态明显优于PET/CT，对于骨肿瘤性病变的T分期和M分期具有更高的准确率；即使在PET低摄取的情况下，PET/MRI仍可比PET/CT显示更多阳性病灶，提示PET/MRI诊断原发骨肿瘤、早期骨髓浸润及PET低摄取病灶较PET/CT具有更高价值。虽然目前PET/MRI尚未广泛用于评价接受放化疗肿瘤患者的骨髓功能，但以之对骨髓功能进行评价是临床及科研发展的方向。

9 小结

不同检查在骨髓检测中的敏感度、准确率和适用性存在差异。血常规可快速评估外周血细胞的水平和受影响程度，从而评估骨髓功能，但不能反映骨髓实际残余量。骨髓穿刺活检是检测骨髓功能的精确方法，却因有创性和标本采样的技术问题等逐渐被无创性的骨髓评估手段所替代。由于价格低廉，目前传统的X线和CT仍然是提供检测部位解剖信息的首选方法。MRI因其软组织分辨率高而成为目前评价骨髓功能最常用的影像学检查方法。99mTc-SC SPECT骨髓显像灵敏度高，不仅可以反映骨髓残余量，也可反映髓外造血情况，可用于评估骨髓功能，但其空间分辨率低，定位较差。18F-FDG PET/CT因对比度和空间分辨率均高，可提供SUV定量指标而越来越受到临床医师的青睐。近年PET/MRI综合了PET的灵敏度和MRI的高软组织分辨率，减少了患者辐射剂量，未来有望成为评价肿瘤患者放化疗后骨髓功能的重要方法。