库欣综合征

宋雨凌

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110025)

库欣综合征(CS)又称皮质醇增多症，过去曾译为柯兴综合征，是由于多种原因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群，也称为内源性库欣综合征。只有产生ACTH的垂体肿瘤定义为库欣病，而库欣综合征是指所有引起皮质醇分泌过多的疾病，包括外源性ACTH肿瘤、肾上腺肿瘤、垂体ACTH-分泌肿瘤或过度的糖皮质激素治疗。此外，长期酗酒也可引起类似库欣综合征的临床表现，称为类库欣综合征。

1 病因

Cushing描述了以向心性肥胖、高血压、乏力虚弱、闭经、多毛、腹部紫纹、水肿、继发性糖尿病、骨质疏松等为特征的综合征。不管病因如何，所有内源性库欣综合征的病例都是由于肾上腺皮质醇增加产生的。大部分病例的病因是垂体ACTH分泌亢进或非垂体来源的异位ACTH而引起的双侧肾上腺增生。＞90%的垂体依赖的肾上腺增生患者存在垂体腺瘤。垂体依赖的肾上腺增生的发病率女性比男性高3倍，高发年龄在30～40岁。按其病因可分为两类。

1.1.1 库欣病 指垂体ACTH分泌过多，伴肾上腺皮质增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者

1.1.2 异位ACTH综合征 系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生。

1.2 不依赖ACTH的综合征 包括：肾上腺皮质腺瘤；肾上腺皮质腺癌；不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney综合症；不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。

2 临床表现

库欣综合征的很多体征和症状都源于糖皮质激素已知的作用，包括引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外，ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。

皮质醇增多促使脂肪组织在特定部位沉积，最为突出的满月脸、水牛背、悬垂腹(肠系膜区域)和锁骨上窝脂肪垫，即向心性肥胖。少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖。引起脂肪组织异常分布的原因尚未明确，但与胰岛素抵抗和(或)胰岛素水平升高有关。胰岛素抵抗增加和肝糖异生可导致葡萄糖耐量低减甚至糖尿病。约有半数患者有糖耐量低减，约20%有显性糖尿病。蛋白质分解加速，合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态。临床上表现为蛋白质过度消耗状态：全身肌肉萎缩，以四肢肌肉萎缩更为明显；儿童患者生长发育停滞；皮肤菲薄，呈透明样；下腹部、臀外侧、大腿内侧、腋窝周围和乳房等处出现典型的对称性皮肤紫纹；皮肤毛细血管脆性增加且易有瘀斑，以及皮肤伤口不易愈合。约＞3/4的库欣综合征患者会出现高血压，情感变化大，从易激惹和情绪不稳定到严重抑郁、意识障碍，甚至明显的精神错乱。约50%的患者可出现骨质疏松，可导致脊柱椎体塌陷和其他骨骼病理性骨折，表现为腰背痛，好发部位是肋骨和胸、腰椎。女性肾上腺雄激素水平升高可导致痤疮、多毛、月经稀发或闭经；男性表现为性功能低下，阳痿。另外，因免疫功能受到抑制，库欣综合征易合并各种感染，如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣及体癣，结核病灶活动等。

3 实验室检查及诊断

3.1 确定疾病诊断 主要为典型的临床症状和体征。如向心性肥胖、紫纹、毛发增多、性功能障碍、疲乏等。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。

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3.1.1 血浆皮质醇水平和昼夜节律测定 正常人皮质醇呈脉冲式分泌，有明显的昼夜节律。库欣综合征患者血浆皮质醇水平增高且昼夜节律消失。

3.1.2 24 h尿游离皮质醇(UFC)测定 测定24 h UFC可避免血皮质醇的瞬时变化，也可避免受血中皮质类固醇结合球蛋白浓度的影响，对库欣综合征的诊断有较大的价值，诊断符合率约为98%，但一定要准确留取24 h尿量，并且避免服用影响尿皮质醇测定的药物。

3.1.3 地塞米松抑制试验 这是确诊库欣综合征的必需实验。不论是经典的小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)，还是简化的过夜法，其诊断符合率均＞90%。

3.1.4 午夜唾液皮质醇测定 因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，且不受唾液流率的影响，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征患者较稳定的生化改变。其敏感性和特异性均可达95%～98%。

3.2 病因诊断 即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生。

3.2.1 大剂量地塞米松抑制试验 是目前用于确定过量ACTH来源的主要方法，服药后UFC或血皮质醇水平被抑制＞50%为阳性。库欣病患者在服药第二日UFC(尿自由皮质醇)或17-羟皮质类固醇水平可以被抑制到对照日的50%以下，其诊断符合率约为80%；而肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下；异位ACTH综合征患者大多不被抑制，但某些支气管类癌患者例外。过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似，且有快速、简便的优点。

3.2.2 血浆ACTH水平测定 肾上腺皮质肿瘤不论良性还是恶性，其血浆ACTH水平均低于正常值低限，而ACTH依赖性的库欣病及异位ACTH综合征患者，其血浆ACTH水平均有不同程度的升高。因此，血浆ACTH水平测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的诊断意义，但对鉴别是来源于垂体性还是异位的ACTH分泌增多却仅能作为参考。

3.2.3 去氨加压素(DDAVP)兴奋试验 去氨加压素是V2和V3血管加压素受体激动剂，可用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征。该试验是CRH兴奋试验的替代试验，敏感性及特异性均低于CRH兴奋试验，用于无法获得CRH试剂时。

3.2.4 CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)兴奋试验 给垂体性库欣病患者静脉注射合成的羊或人CRH后，血ACTH及皮质醇水平均显著上升，其增高幅度较正常人明显；而大多数异位ACTH综合征患者却无反应。所以，本试验对这两种ACTH依赖性的库欣综合征的鉴别诊断有重要价值。

3.2.5 双侧岩下窦插管测ACTH或ACTH相关肽的水平 对鉴别异位ACTH综合征与垂体性库欣病，以及对异位ACTH分泌瘤的定位，即垂体ACTH瘤是在垂体左侧还是右侧的定位有重要意义。它是创伤性介入检查，建议只在经验丰富的医疗中心由有经验的放射科医师进行。

3.2.6 影像学检查

3.2.6.1 蝶鞍区影像学检查 蝶鞍区磁共振或CT扫描对垂体大小及是否有腺瘤颇有帮助。磁共振对于垂体病变的诊断优于CT，推荐对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强磁共振或垂体动态增强磁共振检查。

3.2.6.2 肾上腺影像学检查 包括B超、CT、磁共振及放射性碘化胆固醇扫描等，首选双侧肾上腺CT薄层(2～3 mm)增强扫描。

3.2.6.3 异位ACTH综合征病灶影像学检查 由于大部分引起异位ACTH综合征的肿瘤位于肺或纵膈内，因此胸部X线、CT扫描等检查十分必要。生长抑素受体显像也可用于异位ACTH综合征的肿瘤定位。

3.3 定位诊断 主要是肾上腺皮质肿瘤的定位，以利于手术切除。定位的同时，也常解决了病因诊断。

4 鉴别诊断

诊断方面的困难包括肥胖、慢性酗酒、抑郁症以及任何类型的急性疾病患者。极度肥胖在库欣综合征中并不常见；而且外源性肥胖患者一般为均匀性，而非向心性。外源性肥胖患者在肾上腺皮质功能试验中出现的异常通常为轻度，血和尿液水平的昼夜模式也正常。慢性酗酒和抑郁症患者的异常情况相似：尿皮质醇水平轻度升高，对午夜地塞米松抑制试验没有反应。和酗酒患者相反的是，抑郁症患者不会出现库欣综合征的体征和症状。服用糖皮质激素或其他可与糖皮质激素受体结合的甾体激素所引起的医源性库欣综合征，单凭体格检查难以与内源性肾上腺皮质功能亢进相鉴别，但可以通过测定基线状态的血或尿皮质醇浓度来加以区别；医源性综合征的情况下这些激素水平可因垂体-肾上腺轴被抑制而继发性降低。医源性库欣综合征的严重程度与甾体激素的总剂量、生物半衰期以及疗程相关。而且每天总剂量较小，但下午和晚上服用糖皮质激素的患者比上午单次服药的患者更容易出现库欣综合征。

5 治疗

5.1 库欣病 经蝶窦切除垂体微腺瘤为治疗本病的首选疗法。大部分患者切除瘤体可治愈，少数患者手术后可复发，手术创伤小，并发症较少，术后可发生暂时性垂体-肾上腺皮质功能不足，需补充糖皮质激素，直至垂体肾上腺功能恢复正常。

如经蝶窦手术未能发现并摘除垂体微腺瘤或某种原因不能做垂体手术，对病情严重者，宜作一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切除术，术后作激素替代治疗。术后应做垂体放疗，最好用直线加速器治疗。如不作垂体放疗，术后发生Nelson综合征的可能性较大，表现为皮肤黏膜色素沉着加深，血浆ACTH明显升高，并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大。病情较轻者以及儿童病例，可做垂体放疗，在放疗起效之前用药物治疗，控制肾上腺皮质激素分泌过度。

对垂体大腺瘤患者，需作开颅手术治疗，尽可能切除肿瘤，但往往不能完全切除。为避免复发，可在术后辅以放射治疗。

影响神经递质的药物可作辅助治疗，对于催乳素升高者，可试用溴隐亭治疗。此外，还可用血清素拮抗药赛庚啶，γ-氨基丁酸促效剂丙戊酸钠治疗本病以及Nelson综合征，可取得一些效果。

经上述治疗仍未达到满意疗效者可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时行双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗。

5.2 肾上腺腺瘤 手术切除可获根治，与开腹手术比较，经腹腔镜切除一侧肿瘤可加快术后的恢复，腺瘤大多为单侧性，术后需较长期使用氢化可的松(约20～30 mg/d)或可的松(约25.0～37.5 mg/d)作替代治疗，因为长时期高皮质醇血症抑制垂体及健侧肾上腺的功能，在肾上腺功能逐渐恢复时，可的松的剂量也随之递减，大多数患者于6个月至1年或更久可逐渐停用替代治疗。

5.3 肾上腺腺癌 应尽可能早期手术治疗。未能根治或已有转移者用肾上腺皮质激素合成阻滞药物治疗，减少肾上腺皮质激素的产生量。

5.4 不依赖ACTH的小结节性或大结节性双侧肾上腺增生 行双侧肾上腺切除术，术后做激素替代治疗。

5.5 异位ACTH综合征 应治疗原发性恶性肿瘤，视具体病情做手术、放疗和化疗。如能根治，Cushing综合征可以缓解；如不能根治，则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞药。

6 预后

患者经有效治疗后，病情有望在数月后逐渐好转，向心性肥胖等症状减轻，尿糖消失，月经恢复，甚至可受孕，精神状态也有好转，血压下降。如病程已久，肾血管已出现不可逆损害者，则血压不易下降到正常。癌的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。腺瘤如早期切除，预后良好。Cushing病患者治疗后的疗效不一，应定期观察有无复发，或有无肾上腺皮质功能不足。如患者皮肤色素沉着逐渐增深，提示有Nelson综合征的可能性。