A型肉毒毒素治疗神经系统疾病的研究进展

刘开鑫，巩朝阳，向高，张海鸿

兰州大学第二医院骨科，甘肃省骨关节疾病研究重点实验室，甘肃兰州市730030

肉毒毒素(Botulinum toxin,BoNT)是肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的内毒素，根据血清型可以分为A、B、C、D、E、F和G共7型[1]，近期基因分析又发现许多新的类型，这些新型BoNTs可以被分组到已有的血清型，但由于氨基酸序列不同，被命名为已有血清型的亚型，如A型血清型就包括A1、A2、A3……等亚型[2-3]。A型、B型、E型和F型为人类毒素类型[4]，C型和D型为动物和家禽毒素类型。A型肉毒毒素(Botulinum toxin A,BoNT/A)为一些疾病的治疗提供了新的治疗方法，被广泛应用于临床实践，在整形美容[5]、肌张力障碍[6-7]、慢性疼痛[8-9]、病理性瘢痕[10]、神经性尿失禁[11]、多汗症[12]和自体脂肪移植[13]等的临床中扮演重要角色。

BoNT/A分子复合体的相对分子质量为900 kDa，由150 kDa的毒素部分和750 kDa的附属蛋白组成。毒素部分由一条重链和一条轻链以二硫键连接。重链(100 kDa)包含一个羧基端膜受体结合域和一个用于介导毒素与神经末梢结合而使轻链进入胞质的N端转位域[14]。轻链(50 kDa)进入胞质，通过酶解25 kDa的突触相关蛋白，抑制突出囊泡释放神经递质，从而造成神经麻痹[2,15]。目前获得临床使用许可的BoNT/A制剂有5种，分别是Botox(美国Allergan公司)、Dysport(法国Ipsen公司)、Xeomin(德国 Merz Pharmaceutical Gmbh 公司)、Meditoxin(韩国Medy-Tox公司)、Botulax(韩国Hugel公司)和BTXA(兰州生物制品研究所)[16]。

BoNTs首先用于消除眼睑和面部的小肌肉过度收缩，如眼睑痉挛和半面痉挛[1,17]，之后又用于头颈部(如颈部、口周和下颌)的肌张力障碍和肢体运动障碍(如职业性肌张力障碍和脊髓损伤引起的下肢痉挛)[6,12]。由于BoNTs不仅阻断骨骼肌胆碱能神经传递，还阻断胆碱能自主神经支配的汗腺、泪腺、唾液腺分泌，以及平滑肌和括约肌收缩，过度出汗障碍、泌尿系和胃肠道障碍均可从BoNTs治疗中获益[18-20]。BoNTs的肌松弛和肌萎缩效应可产生镇痛效果，BoNT/A已被尝试用于各种疼痛综合征。

本文综述BoNT/A在神经系统疾病中应用的研究进展。

1 镇痛

目前初步证明，BoNT/A治疗偏头痛、三叉神经痛、肩痛和坐骨神经痛等慢性疼痛有良好的效果[21-23]。传统止痛药持续时间短、患者容易耐受。BoNTs在体内活性持续时间长，不容易耐受。BoNT/A疼痛缓解的机制最初被认为与其降低肌肉过度收缩或挛缩有关，但BoNT/A注射的镇痛作用要先于肌肉麻痹。BoNT/A的镇痛作用不但与肌肉麻痹有关，还与它对痛觉感受系统的影响有关[22]。

1.1 神经性疼痛

神经性疼痛是人类疼痛类型中最普遍的形式之一，来源于损伤或神经系统紊乱[24]。BoNT/A对带状疱疹性神经痛、创伤后神经痛、糖尿病引起的神经痛等三种主要形式的神经性疼痛有显著疗效[25]。一项系统综述认为[26]，皮下或皮内注射BoNT/A治疗三叉神经痛是外科治疗的替代疗法。

在神经性疼痛的治疗中，最有效的注射技术、最佳剂量和浓度，以及不同种类的药物之间的差异，仍有待进一步研究。

1.2 原发性头痛

原发性头痛可分为偏头痛和紧张性头痛[27]。偏头痛可能是一种致残性疾病，有偶发(＜ 15次/月)和频发(≥ 15次/月)之分。尽管BoNTs治疗偏头痛的机制尚未完全阐明[28]，但偏头痛已成为第一个被许可使用BoNT/A治疗的疼痛性疾病[29]。偏头痛被认为由脑干神经元过度兴奋，皮层扩散抑制，神经递质/神经肽释放异常和三叉神经系统激活引起[30]。也有研究认为，偏头痛是由头颈部血管包绕的感觉神经在外周的激活[31]或颅外动脉血管扩张[32]引起。一项Meta分析显示[33]，与安慰剂相比，BoNT/A1可减少慢性偏头痛和慢性每日头痛患者每月平均头痛天数。但BoNT/A1对发作性偏头痛或紧张性头痛无明显疗效[20]。

2 肌肉痉挛和肌张力障碍

痉挛是指中枢麻痹和各种形式肌肉过度活动的联合，包括肌张力障碍、僵硬和与疼痛有关的痉挛。最常见的病因包括脑卒中、多发性硬化、脑外伤、脊髓损伤和脑瘫[34]。痉挛治疗的目的是减少肌肉过度活动但不造成肌无力，以改善运动功能。BoNT/A1可降低肌张力，改善功能，便于护理，防止挛缩和褥疮形成。系统综述显示[20]，BoNT/A1注射是药物治疗局灶性痉挛的一种选择，可以改善肢体功能和痉挛性疼痛[12]。BoNT/A1治疗痉挛上肢优于下肢[35]，且需要大剂量注射[36]。稀释程度越高，注射量越大，麻痹程度越高[37]，这可能由于药物从注射部位向神经肌肉接头扩散范围扩大所致[38]。

肌张力障碍是一种异质性疾病，其特征是持续不自主的肌肉收缩，频繁引起反复扭曲动作、姿态异常和疼痛[39-40]。局部注射BoNT/A可在原发性和非原发性局灶性肌张力障碍综合征中提供短暂的症状缓解[6,28,41]。一般来说，BoNT/A治疗肌张力障碍的机制源于抑制神经肌接头α-运动神经元释放乙酰胆碱，引起骨骼肌松弛。但外周注射BoNT/A也可能间接影响中枢神经功能[42]。事实上，BoNT/A对梭内肌纤维的抑制是通过阻断γ-运动神经元，减少肌梭传入神经信号输入至中枢神经系统完成的，这可以解释BoNT/A对局灶性肌张力障碍的疗效[43-45]。BoNT/A对中枢神经的直接影响为临床应用BoNTs提供了极有价值的信息，特别是在使用高剂量BoNT/A1治疗下肢痉挛中[46-47]。

2.1 眼睑痉挛

眼睑痉挛是指眼部周围肌肉肌张力障碍，导致眼睑不能正常闭合，甚至造成功能性失明。美国食品药品监督管理局于1989年批准BoNT/A1用于治疗眼睑痉挛。一般情况下，采用Botox或Xeomin 30～60 U，Dysport 60～180 U注射于眼轮匝肌、降眉间肌和皱眉肌。已经证明BoNT/A1治疗眼睑痉挛的有效性和安全性[6]，超过90%的有效率使眼睑痉挛成为BoNT/A1最成功的适应症之一，该治疗引起的不良反应轻微且短暂，如注射点血肿、眼睑下垂和复视等[22]。

2.2 颈部肌张力障碍

颈部肌张力障碍也被称为“痉挛性斜颈”，是颈肩连接肌肉肌张力障碍导致头部控制障碍和疼痛。分析8个随机对照临床试验的数据，充分证明BoNT/A对颈部肌张力障碍的疗效[6]。临床上，颈部肌张力障碍患者平均注射的总剂量为Botox或Xeomin 100～300 U，Dysport 400～800 U。因为剂量须根据患者的个体差异和对毒素的敏感性调整，所以推荐的剂量范围较大[48]。

2.3 局部肢体肌张力障碍

局部肢体肌张力障碍是指影响单臂或单腿的肌张力障碍。上肢原发性肌张力障碍通常开始于选择性、高技巧性和重复性动作，也被称为职业性或主观性肌张力障碍。典型的上肢肌张力障碍包括作家性痉挛和音乐家性痉挛，BoNT/A对此均有良好疗效[49]。但由于功能的复杂性和治疗窗狭窄，BoNT/A对此类肌张力障碍的治疗效果没有眼睑痉挛或颈部肌张力障碍效果好，在肌电图或超声引导下注射可以获得更好疗效[49]。

下肢肌张力障碍通常是遗传性肌张力障碍，足部的肌张力障碍可为先天性或继发性，如帕金森病或青少年脑瘫。BoNT/A对这些先天或继发性肌张力障碍均有一定疗效[50]。

2.4 半面痉挛

半面痉挛是由于面神经血管压迫，造成同步单侧面肌收缩。它的治疗剂量一般情况下低于眼睑痉挛[51]。虽然BoNT/A治疗半面痉挛的试验均是非盲试验，但疗效和安全性毋庸置疑[7]。尽管现有研究数量有限，但包括抽搐和震颤在内的其他非张力障碍也均受益于BoNT/A的注射治疗[52]。

3 自主神经功能障碍

BoNTs抑制交感神经和副交感神经系统胆碱能神经末梢的神经胞吐作用。BoNT/A使用于广泛的自主神经紊乱，包括分泌亢进性疾病，如多汗症、流涎症、慢性鼻漏，以及泌尿道和胃肠道平滑肌的过度活动[48]。

3.1 多汗症

多汗症是一种良性疾病，但会对日常社会交往带来诸多不便，其特征是出汗过多，集中发生在腋窝区或延伸至手掌和脚掌。BoNT/A治疗腋窝多汗症安全有效[12]，单侧腋窝总剂量为Botox或Xeomin 50～100 U，Dysport 100～200 U[48]。

3.2 流涎症

流涎症是指患者口腔唾液过多，容易流口水，给患者带来严重不便。流涎症也继发于帕金森病、运动神经元疾病和脑瘫等其他疾病，由唾液吞咽功能受损引起。在超声引导下将BoNT/A注射入腮腺和下颌下腺，能明显减少唾液分泌，改善流涎症状[12]。

3.3 过敏性鼻炎

过敏性鼻炎是一种常见疾病，它本身不会致残，但会产生巨大的医疗负担，以及由于劳动力减弱而产生间接的经济负担[53]。当鼻炎患者对其他治疗方法无效时，BoNT/A成为一种较好的选择。BoNT/A滴鼻可抑制鼻神经肽释放，抑制鼻黏膜血管活性肠肽，减少鼻溢，达到治疗过敏性鼻炎的作用[54]。BoNT/A对过敏性鼻炎的治疗为B级推荐(可能有效)[12]。

4 泌尿系神经性障碍

BoNTs在泌尿外科应用于逼尿肌括约肌协同障碍或良性前列腺增生引起的下尿路症状和逼尿肌过度活跃(神经源性和特发性)[55]。这些情况在不同类型脊髓病变(多发性硬化、脊髓肿瘤、其他脊髓疾病、创伤性脊髓损伤)患者中常见。BoNTs治疗泌尿系统疾病的机制尚不完全清楚，但对膀胱过度活跃所涉及的受体、神经肽和神经递质的复杂抑制作用已被提出[11]。在膀胱中，BoNTs被认为主要通过抑制副交感神经末梢释放乙酰胆碱，引起逼尿肌松弛[56-57]。BoNTs还可能具有与乙酰胆碱释放无关的感觉抑制作用[58]。BoNT/A1降低传入膀胱的神经元外周末梢谷氨酸、P物质和降钙素基因相关肽的释放[59-60]，以及来自尿路上皮的神经营养蛋白表达[11]。神经肽、ATP和环氧化酶-2产物的分泌受BoNTs抑制，而环氧化酶-2产物是一种炎性反应介质，在伤害刺激下从感觉末梢释放[61-62]，可以解释BoNTs注射对膀胱疼痛的疗效[63-64]。

BoNT/A1注射液治疗膀胱过度活跃也与嘌呤能受体P2X3和辣椒素受体TRPV1的减少有关，这两种受体参与上皮下神经纤维的镇痛作用[11,65]。这些变化可能反映BoNTs对膀胱传入神经支配的直接活性和/或对逼尿肌传出神经支配的次要影响。最近有证据表明[66]，大鼠膀胱注射BoNT/A后可逆行转运至中枢神经系统。需要进一步研究这种转运，以及在膀胱注射后BoNT/A1对中枢神经系统可能引起的改变的意义。

5 小结

主流观点认为，抑制外周神经递质和炎症介质释放，是BoNT/A治疗各种临床疾病的主要机制。然而目前的文献综述表明，现有关于BoNT/A对神经系统的作用的实验和临床数据并不能充分解释这一假说。“逆向轴突转运”学说被一些文献报道，这一机制在BoNT/A对神经系统的作用中具有举足轻重的地位[66]。BoNT/A作用于神经细胞和其他一些细胞的机制尚不清楚。BoNT/A在神经再生方面也具有巨大的研究前景[66]，在合适剂量下，BoNT/A可以促进神经突延长[66]。鉴于BoNT/A在细胞实验中严格的剂量依赖性，今后的研究需严格控制BoNT/A剂量，寻找作用于相应细胞的最佳剂量。由于BoNT/A在神经系统疾病中巨大的应用前景，我们亟待解决其作用机制问题，为进一步临床应用提供理论支持和合理依据。