中药注射剂治疗急性缺血性脑卒中的临床研究进展*

李萌青 王 宇 张云云

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

脑卒中是严重危害人类健康的重大疾病，具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高和经济费用高的特点。缺血性脑卒中占全部脑卒中的70%～80%，是指由于各种原因引起的脑局部血液供应障碍，导致脑组织缺血—缺氧性坏死，而出现相应神经功能受损，又称脑梗死。中医药治疗脑梗死有多种方法和途径，中药注射剂因其不受口服限制，通过静脉途径给药，有起效快，作用靶点多等治疗优势，适用于脑梗死急性期，尤其是危重患者的抢救。

中药注射剂治疗急性缺血性脑卒中在临床上应用广泛，文献报道的临床研究亦非常多，但研究质量参差不齐，涉及药物品种多，其疗效证据难以把握。本研究以基于多个随机对照试验的荟萃分析或系统评价的中药注射液为切入点，就中药单体注射剂、单味中药注射剂以及中药复方注射剂治疗急性缺血性脑卒中的临床研究进展综述如下。

1 中药单体注射液

迄今为止文献报道治疗急性缺血性脑卒中的中药单体注射液主要有注射用丹参多酚酸、丹参川芎嗪注射液、天麻素注射液。

1.1 注射用丹参多酚酸 丹参作为心脑血管常用的活血化瘀药，其制剂注射用丹参多酚酸是以中药丹参为原料，采用现代工艺提取出的丹参水溶性产物，包括丹酚酸B、D、E、迷迭香酸、紫草酸多种酚酸类。现代药理学研究证实注射用丹参多酚酸可以改善神经功能缺失，减轻脑水肿，降低脑梗死体积，改善血脑屏障通透性等作用［1］。一项注射用丹参多酚酸治疗急性脑梗死Meta分析，共纳入7个随机对照试验，其中试验组（311例）为丹参多酚酸注射液加西医常规治疗，对照组（311例）接受西医常规治疗。疗程均为14 d。Meta分析结果显示：注射用丹参多酚酸不但能促进神经功能恢复，降低残疾程度，提高患者日常生活能力，而且还可以改善患者的认知学习能力［2］。

1.2 丹参川芎嗪注射液 川芎和丹参同属活血化瘀的常用药，川芎重在行气，丹参主在活血，二药相辅相成，临床常配伍使用。丹参川芎嗪注射液有效成分是丹参素和盐酸川芎嗪。经现代药理学研究证实丹参川芎嗪可以降低急性脑梗死患者血浆内皮素及溶血磷脂酸、P选择素水平［3］。文九芳等的Meta分析纳入13篇文献，共计1 246例患者，其中治疗组（639例）采用丹参川芎嗪注射液或加用西医常规治疗，对照组（607例）采用其他中药注射液或空白对照，治疗时间为14～15 d。结果表明丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死的痊愈率、总有效率高于对照组，且安全性良好［4］。

1.3 天麻素注射液 天麻作为自古以来息风平肝通络的名贵药材一直沿用至今，不仅功效多，且效果显著，因此受到国内外医者的青睐，由对天麻尤其是天麻素的研究热度可见一斑。天麻素注射液是中药天麻的有效单体，有改善脑部缺血缺氧、保护神经细胞、增加脑血流量、降压、抗血小板聚集、抗血栓［5］等作用。一项天麻素治疗脑卒中的Meta分析，纳入23个临床试验（1 927例患者），其中包含2个安慰剂对照试验和21个开放对照试验，疗程14 d，结果显示天麻素组患者的神经功能改善优于对照组［6］。虽然有关天麻的临床报道及研究机制的探讨屡见不鲜，然目前的研究成果只反映了作为中药天麻的部分功效，仍需深入挖掘及不断探索。

2 单味中药注射液

目前文献报道治疗急性缺血性脑卒中的单味中药注射液主要有：舒血宁注射液、血塞通注射液、瓜蒌皮注射液、大株红景天注射液、黄芪注射液、苦碟子注射液、灯盏细辛注射液。

2.1 舒血宁注射液 银杏入药历史悠久，舒血宁注射液主要成分为银杏叶提取物，其可清除体内过多自由基，抗血小板聚集，扩张脑血管，改善脑循环。谭迪等的舒血宁注射液治疗脑梗死临床评价的Meta分析，共纳入48个研究，累计受试者5 100例。结果显示在西医常规治疗的基础上，联用舒血宁注射剂较西医常规治疗可明显改善神经功能缺损程度，提高临床疗效［7］。虽近年来其注射剂不良反应偶可见之，但临床使用仍需谨慎，使其更加安全有效地服务于脑卒中患者。

2.2 血塞通注射液 三七最大的特色在于既可活血又可止血，解决了临床出、凝血的矛盾及困难，加之产量有限故而市场价格较高。尽管如此，其临床使用率仍高居不下，因为目前为止仍未找到可以替代其的药物。血塞通注射液又名血栓通注射液，主要成分为三七总皂苷，具有改善脑血流、脑保护、抗血小板聚集、抗栓、抗炎、抗氧化［8］等作用。一项血塞通注射液治疗中风的证据及评价［9］，纳入9个系统评价，包括7个结局指标。证据提示血塞通注射液能够改善中风的神经功能缺损程度，且安全性较好。

2.3 瓜蒌皮注射液 瓜蒌最为临床所熟知的当属胸痹心痛名方瓜蒌薤白白酒汤和瓜蒌薤白半夏汤。此二方均以瓜蒌为主药宽胸散结、清热化痰。近年来，其亦广泛运用急性脑梗死。瓜蒌皮注射液主要成分为瓜蒌皮提取液，现代药理研究发现其具有抗血小板聚集、降低血液流变学指标及血管内皮素水平、抗动脉粥样硬化、抗缺氧、抗炎、祛痰等作用［10］。一项瓜蒌皮注射液治疗急性脑梗死的疗效和安全性Meta分析［11］，共纳入6项研究，共计1 734例。结果显示观察组瓜蒌皮注射液在临床症状有效率、心电图有效率、血流动力学指标改善方面优于对照组舒血宁、依达拉奉，对急性脑梗死的治疗安全有效。临床上心脑血管疾病常相互影响，治疗上亦有共通点，异病同治不仅拓宽药物的治疗范围，更可以避免过多的对症治疗，针对病机对症治疗才是把握疾病的本质，更是中医最大的特色及优势所在。值得临床医务者深入思考。

2.4 大株红景天注射液 大株红景天属藏药，历史悠久，近年在临床应用广泛，尤其心脑血管疾患。大株红景天注射液主要成分为红景天苷、酪醇、红景天酚、红景天任等。基础研究显示红景天苷对大鼠脑缺血再灌注损伤具有明显保护作用［12］，此外，还具有抗衰老、抗疲劳、抗缺氧、增强机体免疫力、抑制肿瘤细胞增殖、抗病毒和抗炎等作用，具有相当高的应用价值，临床报道也屡见不鲜。一项大株红景天注射液辅助治疗急性脑梗死的Meta分析［13］，共纳入12篇随机对照试验，1 069例患者。疗程为9～60 d不等。结果显示：大株红景天注射液辅助治疗急性脑梗死时能显著提高临床疗效，同时有助于恢复患者神经功能损伤。

2.5 黄芪注射液 益气活血治疗中风的代表方剂补阳还五汤沿用至今，经久不衰，君药黄芪功不可没，且黄芪剂量需大方可奏效，原方记载为4两（约相当于现代120 g）。黄芪注射液其主要成分为黄芪皂苷，有清除氧自由基、改善微循环、降血糖及降血脂作用，对缺血性脑损伤大鼠有抗细胞凋亡作用［14］，可以保护梗死的脑组织。一项基于Meta分析的黄芪注射剂治疗脑梗死临床评价研究，共纳入11篇文献，共1 031例受试者，结果显示在西医常规治疗的基础上联用黄芪注射剂（556例），治疗脑梗死的临床总有效率高于仅用西医常规治疗组（475例），还可以更好地降低全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度［15］。

2.6 苦碟子注射液 中药苦碟子清热解毒，祛瘀止痛。苦碟子注射液广泛用于心脑血管疾病，其主要成分有腺苷、黄酮、倍半萜内酯类和三萜皂苷类化合物。有扩张脑部血管，抑制血小板聚集，提高纤溶酶活性，抑制血栓形成，还能增加脑血流量，改善缺血脑组织供血供氧，控制缺血病灶的进展，保护脑细胞，促进病变部位神经功能的恢复［16］。一项基于Meta分析的苦碟子注射液治疗脑梗死临床评价研究，共纳入22个研究，累计受试者2 353例。疗程为14～28 d不等。结果显示：在西医常规治疗的基础上联用苦碟子注射液辅助治疗脑梗死能提高临床总有效率，且在神经功能缺损、血浆黏度、红细胞比容等方面的疗效显著［17］。

2.7 灯盏细辛注射液 灯盏细辛又名灯盏花，临床用途广泛，与姜桂附之类合用可散脏腑诸寒冷疾，与祛风湿药合用可祛风除湿通络，与辛凉清解之药配伍又可疏风散邪解表。灯盏细辛注射液主要成分是灯盏细辛提取的酚酸类物质，具有改善微循环、降低血液黏稠度、抑制血小板及红细胞聚集等药理作用［18］。一项灯盏细辛注射液治疗急性缺血性卒中的系统评价，共纳入14篇研究，1 454例受试者。试验组为灯盏细辛注射液联合西医常规治疗，对照组为复方丹参注射液联合西医常规治疗。疗程为14～28 d不等。结果显示：在西医常规治疗基础上，灯盏细辛较复方丹参治疗急性缺血性卒中有更好的疗效［19］

3 中药复方注射液

目前临床常用的治疗急性缺血性脑卒中的中药复方注射液分别是：疏血通注射液、丹红注射液、脉络宁注射液、清开灵注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、痰热清中药注射液。

3.1 疏血通注射液 疏血通注射液是神经科常用药，主要成分是水蛭和地龙，具有活血化瘀、通经活络的功效。其有效成分水蛭素和蚓激酶具有抗凝、促纤溶、降血脂、改善血黏度、促进神经功能恢复［20-21］等作用。一项对疏血通注射液治疗急性脑梗死的系统评价，共纳入10个随机对照试验，试验组为疏血通注射液治疗，对照组为其他中药注射液或低分肝素。疗程为10～15 d不等。结果显示：疏血通注射液相对于同类药物，治疗急性脑梗死效果好［22］。

3.2 丹红注射液 主要成分是丹参和红花，二药相须为用，协同增效。现代药理认为其可以抗血小板、抗炎［23］、抗氧化应激、促进侧支循环开放、促进神经功能恢复［24-25］。一项对丹红注射液治疗脑梗死的Meta分析，共纳入45篇文献，总计4 027例患者，治疗组为丹红注射液（2 133例），对照组为其他中药注射液或西医常规治疗（2 074例）。疗程为7～30 d不等。结果显示：丹红注射液治疗脑梗死的疗效优于对照组［26］。

3.3 脉络宁注射液 脉络宁注射剂是全国首批中医医院急诊科室必备中成药以及国家中药保护品种。由四妙勇安汤化裁而来，主要成分为玄参、牛膝、金银花等。功效清热养阴、活血化瘀和补益肝肾等。现代药理学研究证实脉络宁注射液具有抗凝、抗血栓、改变血液流变学特性、降压、扩张血管、改善微循环、抗缺血损伤、保护心脑组织、抗炎［27-28］等作用。吴宏伟等发现脉络宁注射液可以修复缺血性中风血管内皮细胞的损伤［29］。一项基于Meta分析的脉络宁注射液治疗急性脑梗死临床评价研究［30］，共纳入22篇文献，累计2 247例受试者。治疗组为脉络宁注射液加西医常规治疗（1 199例），对照组为其他中药注射液加西医常规治疗或单纯西医常规治疗（1 048例）。疗程大在14 d之内。结果显示在常规治疗的基础上联用脉络宁注射液可以提高急性脑梗死的疗效，但其安全性仍需进一步探讨。

3.4 清开灵注射液 清开灵注射液与下文所述醒脑静注射液均属醒脑开窍类药物，此类药物中医理论认为具有以下特点：芳香走窜、醒脑开窍、引药上行。这与现代药理研究不谋而合。芳香可化湿；走窜则吸收快、分布快且广、消除迅速；醒脑开窍遂易透过血脑屏障，在脑内有较高的分布浓度且停留时间长，对中枢神经系统有双向调节作用（镇静安神和醒脑护脑）；引药上行促进他药通过血脑屏障。清开灵注射液主要成分为胆酸、猪脱氧胆酸、珍珠母、水牛角、栀子、板蓝根、黄芩苷、金银花。功能清热解毒、化痰通络、醒脑开窍。现代药理认为其具有镇静、改善微循环、保护脑组织、抗血小板聚集、抗炎等作用［31］。有实验显示清开灵注射液可减少局灶性脑缺血再灌注损伤小鼠的脑梗死体积并改善其神经功能，其溶栓治疗时间窗可达到6 h［32］。一项对清开灵注射液治疗急性缺血性中风的系统评价，共纳入8篇文献，共计受试者633例。其中试验组为清开灵注射液联合西医常规治疗，对照组为西医常规治疗或联合低分子右旋糖酐，疗程为2～4周不等。结果显示：清开灵注射液联合西医常规疗法治疗缺血性中风可以提高总有效率，降低死亡率，降低神经功能缺损评分［33］。

3.5 醒脑静注射液 主要成分为安宫牛黄丸，功效清热解毒，镇惊开窍祛痰。现代药理认为醒脑静注射液可以抗炎、改善循环、改善颅脑血流动力学水平、减轻脑水肿、保护脑组织等作用，并能改善脑梗死大鼠的神经功能评分［34-37］等作用。一项对醒脑静注射液治疗急性脑梗死的Meta分析，纳入53个随机对照试验，共计4 915例患者。对照组采用西医常规治疗（2 440例），试验组在西医常规治疗基础上加用醒脑静注射液 （2 475例），疗程为14～20 d不等。结果显示醒脑静注射液可显著提高西医常规治疗对脑梗死的治疗效果［38］。

3.6 参附注射液 西医认为血栓是导致脑梗死的重要诱因，而血栓的形成则与气血密切相关，中医认为气为血帅，气行则血行，血行则瘀消，瘀祛则络通。红参大补元气，附子走窜，通行十二经，使参之效力迅速遍及全身。参附注射液主要成分为红参、附子。功效益气温阳固脱。现代药理学认为参附注射液可以清除自由基和过氧化物、减轻脑缺血再灌注损伤［39］、抗血小板聚集、降低血黏度。此外，还有实验证实参附注射液可以降低患者血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，改善神经功能缺损［40］、保护缺血性脑卒中大鼠的血脑屏障［41］。黄志庚的一项随机对照试验，以西医治疗为对照（52例），观察在西医治疗基础上加用参附注射液（54例）治疗急性脑梗死的疗效，疗程14 d。结果显示参附注射液治疗缺血性脑卒中效果显著［42］。

3.7 生脉注射液 生脉散是著名古方，其成分为人参、麦冬、五味子。有益气养阴的功效。气充阴存则脉复。现代药理学研究认为生脉注射液能改善血液高凝状态、保护脑细胞及血脑脊液屏障的完整性，稳定细胞膜结构，促进脑内蛋白质和RNA合成［43］。生脉注射液治疗缺血性中风有效性和安全性的Meta分析纳入8个随机对照试验，累计745例患者，对照组为常规治疗，治疗组在对照组的基础上加用生脉注射液，疗程10～28 d。Meta分析显示生脉注射液可降低神经功能缺损程度评分及提高日常生活活动能力评分，且不增加不良反应［44］。

3.8 痰热清中药注射液 药物成分包括黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘。功效清热化痰解毒。目前广泛应用于呼吸系统疾病，较少见用于脑梗死。但现代药理证实痰热清注射液有抑制血小板聚集和炎症细胞的浸润、改善微循环、脑保护等作用［45］。中风之痰热腑实证临床常见，余锋等对痰热清注射液治疗痰热腑实型脑梗死临床观察，结果显示：痰热清注射液治疗痰热腑实型脑梗死能够改善临床症状，缩短住院天数，提高临床疗效，且无明显不良反应［46］。张祖权等研究（80例）显示，痰热清注射液联合西医常规治疗较其他注射液联合西医常规治疗急性脑梗死的临床疗效显著，且能改善血液流变学指标［47］。刘海生等发现灯盏花素注射液联合痰热清注射液在急性脑梗死治疗中有较好作用，有待进一步研究及证实［48］。

此外，临床运用还有红花注射液、复方丹参注射液（香丹注射液）等，为急性缺血性脑卒中的治疗提供了更多的途径和可能。

4 现状与展望

临床上，中药注射液治疗急性缺血性脑卒中在中（西）医和西医医院普遍应用，多数基于缺血性脑卒中的血栓形成或栓塞机制，以及一些中药注射液的活血化瘀作用，而不完全是这些中药注射药治疗缺血性脑卒中的疗效证据和适应证。

近些年来，疗效证据越来越受到重视，中药注射液治疗脑卒中的临床研究也从早期的观察性研究、小样本研究、非随机对照研究，以及有涉及伦理问题的治疗方案中不包含有疗效证据的西医治疗，逐步走向设计更合理、证据等级更高的随机对照研究，甚至随机双盲安慰剂对照研究，治疗方案多数包含了目前有疗效证据的西医治疗，以让患者不因临床研究而失去有效的治疗。并且我们发现中药注射液的剂型从原来单一的水针剂，到现在有冻干粉针剂，后者因其稳定性较好，生物利用度高，不易变质，有望成为中药注射剂型的方向。

本研究纳入的中药注射液均开展了多个随机对照研究并进行了Meta分析，较单个随机对照研究能更加客观、准确地评价效应指标，减少了发表偏倚。但从这些药物的Meta分析中也发现已有研究存在一些不足，如研究设计不够严谨，疗效评价指标较少选用国际通用的日常生活活动能力量表（Bathel Index）、日常生活依赖程度量表（MRS），疗效观察节点多数14 d，部分研究疗程28 d，未对治疗后3个月的疗效进行评价，缺乏长期观察，Meta分析纳入的数个研究存在的异质性影响Meta分析的疗效评价。并且随机对照通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群，加之较多的干预措施，无法确定在真实临床实践中的可推广性。此外，大多数中药注射液以西医药理为遣药依据，缺乏中医辨证。

目前上述18个中药注射液中有11个药物的说明书上有治疗缺血性脑卒中适应证。未来，设计更完善、多中心、大样本的临床研究可以更客观评价它们对急性缺血性脑卒中的疗效，为补充药物适应证、临床应用提供证据。另一方面，临床研究中，特别是中药复方注射液，如果辨证施治进行研究，应该更能阐明机制、提高中药注射液的临床疗效，为临床应用指路，提供可靠证据。