脑灌注成像技术在急性缺血性脑卒中血管再通治疗中的应用☆

周宝生 冯学泉 祁子禹 夏爽常斌鸽

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）目前在我国呈高发态势，严重影响着人们的健康和生命安全[1]。2015 年，新英格兰杂志相继发表了 MR-CLEAN[2]、EX TEND-IA[3]、ESCAPE[4]、SWIFT PRIME[5]和 REVASCAT[6]等 5个大型多中心前瞻性随机对照临床试验结果，证实了机械取栓治疗颅内大动脉急性闭塞性AIS 安全有效。2017 年DAWN 研究[7]的结果再次将取栓时间窗延长至 6～24 h。然而，根据 2018 年 JAMA 公布的最新数据，仍有 26%～49%的患者血管再通后预后不良[8]。以上结果提示AIS 患者可能拥有个体化的再通时间窗或组织窗，因此，如何筛选出对治疗反应良好、 并发症少的AIS 患者，扩大受益面，是AIS 研究中非常有价值的问题。本文将综合近年权威的文献报道，探讨常用灌注成像技术在临床AIS 血管再通治疗中的应用进展，为临床AIS 血管再通治疗提供参考。

1 灌注成像方法

目前临床常用的脑灌注成像技术包括：电子计算机断层扫描灌注成像 （computed tomography perfusion，CTP）[9]、磁共振灌注成像 （magnetic resonance perfusion，MRP）[10]以及基于数字减影血管造影的灌注成像技术（digital subtraction angiography perfusion，DSAP）等[11]。评价脑灌注指标包括：脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、 对比剂平均通过时间 （mean transit time，MTT）、 对比剂达峰时间（transit time to the peak，TTP）。CTP 由于成像速度快、禁忌较少，对于大多数AIS 患者，临床上采用CTP 而不是MRP 作为首先的脑灌注检查方法。尤其，目前“多模态 CT 技术”，包括 CT 平扫、CTP、CT血管造影（CT angiography，CTA）的联合应用，可快速的明确临床病情判断、指导治疗方式的选择[12]。目前临床上应用的基于外源性示踪剂的MRP 技术主要包括动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility-weighted contrast enhanced MRI，DSC-MRI） 和动态对比增强 （dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）两种，它们对缺血性病变检查的敏感性较高，灌注加权像（perfusion-weighted imaging，PWI）和弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）之间的不匹配（PWI-DWI mismatch，PDM）依然是缺血半暗带（ischemic penumbra，IP）评判的“金标准”[13]。此外，动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）MR 成像技术，不需要注射钆对比剂，是一种完全无创的脑灌注检查技术，目前也逐渐受到重视，尤其肾功能不全患者或需要同时评估侧枝循环状态时[14]。DSA 一直被认为是脑血管造影检查的金标准，由于计算机软件技术的提高，现在可以通过DSA 原始图像进行灌注成像分析，这种技术尤其适用于血管内取栓治疗（endovascular thrombectomy，EVT）术后，直接评估血管开通效果或术后高灌注的风险[11]。此外，单光子发射计算机断层 （single -photon emission computed tomography，SPECT）显像和正电子发射断层（positron emission tomography，PET）显像等核素功能灌注成像技术，具有灵敏度高、可定量等优点，并可以评估脑血管储备能力，在临床中也有其特殊的地位[15]。

2 灌注成像与再通方式的选择

目前，AIS 最有效的治疗方法是时间窗内给予血管再通治疗，包括药物治疗（静脉溶栓）、血管内介入治疗（动脉溶栓、机械取栓、血管成形）、外科手术（颈动脉内膜剥脱术、颅内外血管搭桥手术）等措施，救治成功率与发病时间密切相关。由于院前急救情况、血管闭塞程度及侧枝循环状态的个体性差异导致的治疗时间窗、组织窗不同，快速、准确的脑组织循环状态评估，对于血管再通病例筛选、个体化治疗方案选择无疑是非常重要的。脑灌注成像技术由于能客观的反应脑组织血流动力学变化及脑循环储备情况，在AIS 血管再通治疗的影像学评估中具有不可替代作用。

2.1 静脉溶栓静脉溶栓是目前最重要的恢复血流措施之一，重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plas minogen activator，rt-PA） 和尿激酶（urokinase，UK） 是我国目前使用的主要溶栓药物，目前认为有效抢救半暗带组织的时间窗为4.5 h 内或6 h 内[16]。由于时间窗的限制，目前国内外AIS 急救的临床指南或治疗规范中对于静脉溶栓并未要求进行灌注检查[16-17]，然而，静脉溶栓合并大动脉闭塞再通率低（13%～18%），能够从中获益的患者不到 3%，治疗效果并不令人满意[18]。虽然人们的印象是灌注检查可能会延误静脉溶栓或取栓治疗，但是有研究表明，与单纯的CT 平扫检查比较，CTA 或CTA 联合CTP 检查并未延误rt-PA 溶栓或血管内取栓治疗[19]。由此可见，对于 AIS 患者除了时间窗外，也需要了解患者的血管情况及脑组织灌注状态，更多的信息无疑对于治疗的决策更有帮助，如何进一步平衡检查和治疗之间关系，制定最佳的治疗策略，也是将来AIS 研究的一个方向。

2.2 血管内治疗随着技术、设备、材料的不断进步，血管内治疗在AIS 再通治疗中发挥了越来越大的作用。例如，DEFUSE-2、ESCAPE、SWIFT-PRIME 等[4-5，20]RCT 研 究 证实，前循环近端血管闭塞时，机械取栓比单纯溶栓可使患者更多获益。除了根据发病时间（4.5 h 或6 h）和临床表现的严重程度（如NIHSS 评分＞8 分），影像学表现也是决定再通方式选择的一个重要因素。CTA 联合CTP 检查是目前临床首选的灌注成像方式，可准确、快速的筛选急性颅内大血管闭塞性病变。EXTEND-IA[3]研究结果发现，CTA 识别存在颈内动脉或大脑中动脉M1 或 M2 段闭塞、CTP 观察到缺血半暗带/梗死核心比值＞1.2 的患者可从机械取栓中显著受益。对于超出6 h 时间窗的病例，DEFUSE-3[21]和DAWN[7]推荐基线 MR 目标不匹配（target mismatch，TMM）或症状与梗死面积不匹配（deficit-infarct mismatch，DIM）者行机械取栓。TMM 定义为：①低灌注组织（TTP＞6 s）和 DWI梗死核心的比值≥1.8，绝对差异≥15 mL；②DWI 缺血核心体积≤70 mL；③严重低灌注（TTP＞10 s）组织的体积≤100 mL。与非TMM 相比，静脉溶栓或血管内治疗后TMM患者梗死增长率较低，预后较好。

2.3 手术治疗手术方式包括颈动脉内膜剥脱（carotid endarterectomy，CEA）、颅内动脉切开取栓及颅内外血管搭桥（extracranial-intracranial bypass，EC-IC bypass）等。外科治疗措施是对目前以介入治疗为主的血管再通治疗方式的有效补充。例如，对于颈动脉斑块破裂导致的血管闭塞，外科取栓及斑块剥除手术的血管开通成功率及开通效果的维持都有其明显优点[22]。因此，判断是栓塞性病变还是动脉粥样硬化狭窄闭塞性病变就显得非常重要，有研究表明灌注影像技术即可以通过侧枝循环状态的评估帮助进行AIS 致病原因的辨别[23]。JAN-KARL BURKHARDT[24]等对 8例经过灌注成像技术筛选的不适合血管内治疗的闭塞性AIS 病例进行了EC-IC bypass，平均开始进行手术的时间为发病后9 h，但未出现再灌注出血情况，多数临床症状有明显的好转，美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS） 由术前的 9 分改善为 2分。由此可见，灌注成像技术对手术治疗方案的选择具有重要的指导意义。

3 灌注成像对再通疗效的预测

血管再通治疗的目的是恢复持续有效的脑灌注，尽量减少脑组织梗塞体积并最终改善临床预后。灌注成像技术可以用于评估血管再通治疗后的血流动力学指标，即评估再通前后的脑血流灌注变化，从而对AIS 的病情进展演变情况进行预判，并指导再通后的个性化治疗方案。

3.1 常用评分体系

3.1.1 ASPECTS 评分 Alberta 卒中项目早期 CT 评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）是一种简单、可靠和系统的早期缺血改变评价系统，能快速定量评价梗死程度和预测临床转归，有助于指导血管再通方案选择及判断预后[25]。然而有研究表明，不同医生进行评分时，结果的一致性可能存在差异，不足以作为治疗决策的标准[26]。灌注成像技术的加入，增加了该评分的准确性。FINLAYSON 等[27]报道，与平扫 CT（non-contrast computerized tomography，NCCT）相比，使用参数 CBV 在 ASPECTS 的所有区域评估缺血区面积的可靠性最高。LIN 等[28]发现CBV-ASPECTS 对梗死面积预测的准确性达96.8%，高于CTA-ASPECTS（84.3%）和 NCCT-ASPECTS（80.0%）。AVIV等[29]报道CBV-ASPECTS≥8 预示了主要神经系统功能改善和良好的临床预后。

3.1.2 DSA 灌注评分 改良脑梗死溶栓（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI） 分级是目前常用的评估DSA 血管再灌注量表，mTICI 分级 2b 或 3 提示血管再通成功。然而，EVT 治疗靶血管再通后，仍有可能存在局部无效再通或高灌注可能。澳大利亚悉尼威尔士亲王医院KENNETH 教授[11]利用 CTP 成像的原理，对接受 EVT 治疗的患者术后DSA 原始图像进行灌注成像分析，既避免了再次灌注检查造影剂的使用及射线辐射，同时又有较好的可行性，展示了灌注成像技术与DSA 结合的良好应用前景。

3.2 对症状性出血的预测症状性脑出血 （symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH） 指颅内任何部位出血并且NIHSS 评分增加≥4 分，是AIS 血管再通最常见也最严重的并发症[30]。DEFUSE 研究根据再灌注治疗后发生sICH 患者的MRI 表现，首次提出了恶性征象（malignant profile）的概念。他们根据经验定义为基线 DWI 体积＞100 mL 和（或）PWI上TTP＞8 s 的体积大于 100 mL。在 EPITHET[31]研究中，研究者也发现恶性征象者梗塞增长更快，再灌注频率更低，并且不太可能具有良好的神经功能结果。研究进一步汇集了 DEFUSE 和 EPITHET 的结果，将TTP＞8 s 的体积超过85 mL 作为恶性征象的界值，发现再灌注治疗者89%预后较差，而未积极治疗者只有39%。该研究组进一步[32]使用RAPID 识别再灌注与增加良好结果的机会相关的 AIS 患者，通过 RAPID 生成的 DWI 和 PWI 病变体积，根据三个预先指定的MRI 谱（TMM、恶性征象、非TMM）进行归类，结果再次证实TMM 与有利临床反应相关、恶性征象和sICH 的发生相关。INOUE 等[33]评估了CTP几种恶性征象界定方法，发现使用rCBF＜30%的体积＞53 mL 定义恶性征象时，敏感性和特异性好于“TTP＞8 s 的体积＞86 mL”和“TTP＞10 s 的体积＞78 mL”，因此认为参数 CBF 的价值要高于 TTP。而在 NOGUEIRA 研究中[34]，评价了具有SWIFT PRIME[5]研究中“TTP＞10 s 的体积＞100 mL”征象患者接受再灌注治疗的预后，认为此界值设定过大可能会低估非溶栓者自发性出血性转化的风险。CTP 恶性征象的最佳定义还需进一步研究。

此外，血管再通后血压的管理仍然存在争议。2018 年美国心脏协会及卒中协会发布的急性缺血性卒中的早期管理指南推荐血压控制在180 mmHg/105 mmHg 以下[16]，也有专家推荐将收缩压控制在140 mmHg 以下及平均动脉压大于70 mmHg 减少再灌注损伤或sICH 的发生[35]。和高血压性脑出血、 自发性蛛网膜下腔出血的血压管理类似，个体化的血压管理对于AIS 再通同样重要，一方面避免高灌注sICH，另一方面也要防止低灌注脑梗死继续加重。灌注成像技术由于能更清晰的显示梗死核心区的范围，无疑对于AIS 血管再通之后的血压管理具有重要的指导意义。

4 问题与展望

与 CT、MR 平扫相比，灌注成像在 AIS 血管再通治疗中可提供更多功能信息，但也应看到，额外的“高级”成像可能会增加患者评估所需的时间。因此，灌注影像评估患者额外耗时的负面效应必须与它们提供信息的潜在益处进行权衡。如果没有转化为更有效的治疗，这些“高级信息”其实并没有带来价值。所以必须考虑灌注成像技术的临床实用性。无论是评估缺血区、梗死区面积，还是识别恶性征象，目前高质量证据主要来源于MRP 的大型研究。但核磁扫描时间较长且存在禁忌证（如金属植入物、幽闭恐惧症），目前未能广泛用于急性卒中患者的分类。CT 应用相对更为广泛，且具有更少的禁忌证，但基于CTP 的患者选择是否与MRP 相当、现仍有待进一步研究。

灌注成像的另一问题在于难于标准化。图像自动化处理在一定程度上降低了影像医师的主观性误差，使筛选更容易快速，应用诸如RAPID 的自动图像分析软件成为患者筛选的潜在发展趋势，灌注图像处理方法多种多样，不同的扫描仪制造商可以使用不同的图像分析算法计算同一灌注参数，并且可能是通过使用不同技术（例如，自旋回波和梯度回波）获取的图像。不同的分析软件对CTP 参数的分析也存在差异性[36]。此外，安全性的问题也不容忽视。如MRP 和CTP 造影剂的注射可能导致肾功能损害或过敏反应。CTP 还存在辐射剂量问题，电离辐射可能导致放射性角膜炎。

尽管以上存在的问题向个体水平的治疗提出了挑战，但也应看到，目前灌注影像的发展十分迅速，随着影像设备及处理软件的不断进步、 灌注成像技术的不断完善、高质量临床研究的大量开展，灌注影像必将促进缺血性卒中个体化诊断与精准治疗方案的发展，并有助于验证挽救缺血脑组织的新疗法，甚至从根本上改变急性缺血性卒中的治疗策略，在AIS 血管再通治疗领域发挥其独特的应用价值。