艾滋病肠病与炎症性肠病的鉴别和作用关系研究进展

刘欢宇 冉 艳 米 琛 厉英超

西安交通大学第一附属医院消化内科，陕西西安 710061

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的严重威胁人类健康的重大疾病之一。HIV 阳性患者，消化道症状表现突出。对综合医院统计数据进行分析发现，消化科确诊为AIDS 的患者占全院比例的10.6%～16.4%，仅次于感染科或呼吸科。临床中艾滋病肠病最易被误诊为炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），而HIV 感染对IBD患者的治疗方法选择和病情演变都会产生重要影响。因此，准确鉴别艾滋病肠病与IBD，加深理解HIV 感染与IBD 之间复杂的相互影响，对提高这两种肠病的诊治水平都具有重要意义。

1 艾滋病肠病

由于消化道与外部环境的直接接触以及黏膜免疫系统在预防感染中的重要性，胃肠道成为HIV 感染过程中易受侵犯的器官之一，近乎100%的AIDS 患者在整个病程中均出现消化道症状，其中以腹泻最为常见。艾滋病肠病一词最早出现于1984 年[1]，是指HIV感染者肠道结构和功能的改变，但艾滋病肠病的定义一直存在争议[2]。AIDS 患者腹泻的主要原因包括三大类：AIDS 合并肠道机会性感染、合并肠道肿瘤以及由HIV 直接损伤引起的HIV 肠病，也称为特发性艾滋病肠病[3]。AIDS 患者中抗逆转录病毒治疗相关腹泻的发生率增加，机会性感染的发生率降低，这种病因的转变与高效抗逆转录病毒疗法的使用有关[4]。

1.1 AIDS 合并肠道机会性感染

肠道机会性感染包括病毒、细菌、真菌、寄生虫感染等，最常见的病原体包括隐孢子虫、微孢子虫、巨细胞病毒（CMV）和鸟分枝杆菌等，高达83%有慢性腹泻的AIDS 患者至少存在一种病原体感染[5]。内镜下肠道黏膜活检病理检查是明确肠道机会性感染病原体的重要手段，粪便检查和内镜活检联合使用可提高病原体的检出率。

病毒机会性感染包括CMV、腺病毒和轮状病毒等。CMV 感染是AIDS 患者最常见的病毒机会性感染。CMV 结肠炎常见症状包括腹痛、腹泻、食欲不振、体重指数下降、发热等，腹泻常带有血液和黏液，伴肠痉挛，可并发中毒性巨结肠或穿孔[6]。内镜下CMV 结肠炎可以表现为：广泛黏膜脱失、深凿样溃疡、纵行溃疡、鹅卵石样改变、不规则溃疡等[7]。粪便培养敏感性较低，肠黏膜病理活检可帮助诊断。若观察到巨细胞、核内病毒包涵体、核周晕圈，类似“猫头鹰眼”改变，可诊断为CMV 结肠炎。

细菌机会性感染包括分枝杆菌、沙门菌、志贺菌、弯曲杆菌、艰难梭菌等。分枝杆菌在胃肠道细菌性感染中最为多见，其中包括：鸟型分枝杆菌和结核分枝杆菌。鸟型分枝杆菌可影响小肠与结肠，导致腹泻和吸收不良，影像学和组织病理学表现与肠性脂质营养不良（whipple 病）相似，被称为“假whipple”征，可见轻度的肠道扩张和渗出，黏膜皱襞不规则增厚。结核分枝杆菌常累及回盲部（约占80%），其次为回肠至结肠的其他部位。在AIDS 患者中典型的结核结节及干酪样坏死并不常见[8]。

AIDS 并发的肠道真菌机会性感染包括马尔尼菲青霉感染、隐球菌感染和假丝酵母菌感染等[9]。马尔尼菲青霉感染主要流行于东南亚地区，特别是泰国的北部和中国的南方地区。结肠黏膜多见灶性糜烂或溃疡，部分可见肉芽肿性病变，大部分病例表现为灶性坏死及弥漫增生的组织细胞及巨噬细胞，胞质内或间质内充满大量酵母状真菌。隐球菌感染属于一种条件致病真菌，常常影响结肠和食管，而胃和回肠末端较少受累。内镜下，隐球菌感染引起由真菌团块组成的破坏性囊肿。

在HIV 感染伴有腹泻患者的粪便中，寄生虫的检出率达43.53%，包括隐孢子虫（23.53%）、蓝氏贾第鞭毛虫（16.47%）、微孢子虫（9.41%），部分患者为寄生虫混合感染[10]。在AIDS 患者中，隐孢子虫病是肠道寄生虫病中最常见者，主要累及小肠或结肠，在空肠最为严重。小肠活检切片中查见隐孢子虫可以确诊。HIV 感染者对于侵袭性阿米巴病有较高的风险。也有相反观点认为，HIV 阳性患者没有比HIV 阴性者更易感染阿米巴，而且阿米巴也不属于AIDS 的机会性感染，而是发展中国家比较常见的一种传染性疾病。内镜下肠道黏膜活检病理检查可提高阿米巴感染的检出率[9-11]。

1.2 AIDS 合并肠道肿瘤

Kaposi 肉瘤是源于淋巴网状内皮细胞的肿瘤，以胃及小肠多见，为黏膜及黏膜下病变，多表现为腔内息肉样改变，可散在，不连续，逐渐发展并融合，向周围浸润及肠壁产生狭窄，僵硬。部分病变易误诊为胃肠间质瘤，活检组织进行人类疱疹病毒8 型（HHV-8）染色有助于鉴别诊断[12]。亦可表现为肉芽肿样的跳跃浸润病灶，以直肠多见，还可见狭窄及明显的充盈缺损，瘘管形成。HIV 相关性淋巴瘤为分化不良的高级别亚型且预后极差，可见于胃、小肠、大肠、肝、脾、胰、腹膜后、肠系膜淋巴结（巨大团块）等，在肠道最常见于回盲部和直肠。可表现为黏膜不规则增厚、结节状改变，多伴有腹腔淋巴结肿大。HIV 阳性患者中大肠腺瘤检出率高达26%～34%，大肠癌（包括早癌）检出率约为4%[13]，该结果提示在HIV 阳性患者中进行大肠癌筛查的必要性。

1.3 HIV 肠病

HIV 肠病即特发性艾滋病肠病，其诊断为排除性诊断，指HIV 阳性患者中缺乏相关机会性感染病原体依据、且具有特征性组织学特点的慢性腹泻类型，推测其与HIV 直接损伤有关，故也称为HIV 肠病。HIV 导致的肠黏膜固有层中CD4 T 淋巴细胞的损伤和耗竭，不仅造成肠道免疫屏障的崩溃和机会感染，而且可通过细胞因子作用导致肠黏膜萎缩和功能障碍，进而引起吸收不良[14]。组织学上可见绒毛萎缩变钝而腺窝肥大，绒毛/腺窝比率降低[15]。临床通常表现为吸收不良、腹泻和消瘦。人体摄入的糖类被消化成单糖后，主要在小肠通过上皮细胞刷状缘的酶类转运吸收。HIV 感染可引起肠细胞成熟障碍，刷状缘酶活力下降，导致对D-木糖等多种单糖吸收障碍。例如：近50%的白种人AIDS 患者存在乳糖酶缺乏而导致乳糖不耐受，对14C-棕榈酸甘油酯等脂质吸收异常而表现为脂肪泻，对维生素B12和胆汁酸也存在吸收不良。其内镜下表现为非特异性的小肠炎性改变，黏膜呈毛玻璃样，但预后相对较好。

HIV 肠病的诊断及治疗亟待进一步规范[15]。对HIV 感染的慢性腹泻患者，首先应详细询问病史，包括现病史、用药史、旅游史、患者接触史、毒品接触史、家族史、手术史及社会史等，进行体格检查，完善粪便病原学检测、血清CD4 细胞和HIV 病毒载量检测；未能发现病原者，进一步进行下消化道（大肠及末端回肠）及上消化道内镜检查，以及放射影像学检查；在排除机会性感染、肿瘤和抗逆转录病毒治疗相关腹泻后，可诊断为HIV 肠病。

高效抗逆转录病毒疗法是HIV 肠病治疗的基石[16]。HIV 肠病治疗除支持和营养疗法外，可给予非特异性止泻治疗，主要包括三大类[15]，①吸附剂：包括铋剂、蒙脱石散等。②抗蠕动药：包括洛哌丁胺、地芬诺酯/阿托品、鸦片酊等。③抗分泌药：包括Crofelemer、奥曲肽和消旋卡多曲等。Crofelemer 是美国FDA 批准的第一例口服植物药，主要用于缓解HIV 感染/AIDS 患者接受抗逆转录病毒疗法时出现的非感染性腹泻症状。其他药物还包括非甾体类抗炎药、可乐定等，但对HIV 肠病是否有效尚有争议。益生菌和草药的作用也尚缺乏足够证据[17]。

2 艾滋病肠病与IBD 的鉴别

在临床中艾滋病肠病最易被误诊为IBD。误诊原因包括：临床医生对此病重视程度有待提高，而多数AIDS 患者就诊时往往会刻意隐瞒相关病史；腹泻、便血、腹痛等消化道症状缺乏特异性，而其肠镜下表现与IBD 非常相似，多为炎性、溃疡、隆起等病变；AIDS患者的肛周病变（如肛周脓肿、肛瘘等）发生率较高；部分患者按照IBD 治疗可使病情减轻，进一步掩盖了真实的病因。

在临床工作中，重视高热、明显消瘦等临床症状，提高对此病的认识，是早期诊断、避免误诊的关键。详细询问病史，一旦发现相关线索，及早进行相关检查明确诊断，以免造成临床漏诊及延误诊断。AIDS 病程中常出现明显的体重下降，而IBD 较少发生严重的体重减轻，因此对于伴有明显体重下降的腹泻患者在做出诊断时除了考虑消化道疾病外，还应该进行详实的检查，以明确是否存在全身性疾病。对于内镜下形似IBD 表现，但自然病程明显不同于IBD 且临床效果不佳者，尤其怀疑有多种病原体感染者应进行HIV 检测。消化内镜检查在AIDS 腹泻诊断中发挥着越来越重要的作用[2，18]。通过内镜及活检病理，可以明确肠道病变及鉴别诊断、提高机会性感染病原体检出率、早期发现肿瘤性病变等。

3 HIV 感染对IBD 病情的影响

AIDS 与IBD 这两种疾病，其发病机制涉及黏膜免疫、巨噬细胞、树突状细胞、NK 细胞、T 细胞亚群等方面，且各方面之间有较多的交互作用。两种疾病都是免疫系统紊乱性疾病，HIV 感染破坏人体淋巴细胞而导致免疫功能缺失[19-20]，而IBD 的发病机制则是由融合遗传、环境等因素所造成的过度免疫。由于AIDS患者的免疫功能处于减弱或缺失状态，所以先感染HIV，而后发展为IBD 的患者非常罕见，仅有少数发生在CD4 T 淋巴细胞降低不明显的HIV 感染者中。而IBD 患者可因输血、吸毒等原因感染HIV。当患者同时患有IBD 及HIV 感染时，需关注二者的相互影响。IBD 并不增加HIV 的感染率，IBD 免疫调节治疗也不加重HIV 感染的病情，所以IBD 对HIV 感染的影响较小，而HIV 感染对IBD 的病情严重程度、病程、并发症均有较大影响。

3.1 HIV 感染对IBD 本身有保护作用

1988 年《Gastroenterology》杂志首次报道了1 例有18 年病史的克罗恩病患者，在感染HIV 后消化道症状完全缓解[21]。Pospai 等[22]报道4 例反复经历肠梗阻、肛周脓肿、瘘管形成及外科手术的克罗恩病患者，在感染HIV 后其克罗恩病得到长时间的缓解（5～8 年）并停用激素，患者最终死于AIDS。克罗恩病感染HIV之后自发改善的现象，提示CD4 T 淋巴细胞在克罗恩病组织损伤中的重要作用，而国外已有抗CD4 单克隆抗体治疗克罗恩病临床试验的报道。2010 年一项回顾性临床研究[23]发现，IBD 患者中HIV 阳性组复发率显著低于HIV 阴性的对照组。随着患者CD4 T 淋巴细胞绝对值的下降，IBD 患者的症状随之改善。以上研究均提示CD4 T 淋巴细胞在IBD 发病机制中的重要作用，HIV 感染是IBD 病程中的保护因素。有趣的是，AIDS 患者经过强效抗逆转录病毒治疗而获得免疫重建后，IBD 并未复发。

3.2 HIV 感染增加IBD 患者机会性感染的风险和严重度

IBD 患者一旦感染HIV，将会增加IBD 患者机会性感染的风险和严重度。我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年·北京）》[24]指出，IBD 患者需常规排除HIV 感染。欧洲IBD 协会共识[25]也建议，由于HIV 会增加机会性感染的风险，建议IBD 患者进行HIV 检测。尽管如此，HIV 阳性并不是IBD 免疫调节治疗的绝对禁忌证。HIV 感染可能加重IBD 患者机会性感染的病情，例如，IBD 感染丙型肝炎病毒患者，免疫抑制治疗一般不会加重丙肝的病情，但若患者同时感染了HIV，则应特别警惕严重肝功衰竭的发生[26-27]。

综上所述，重视艾滋病肠病与IBD 的鉴别，规范诊治这两种肠病具有极其重要的临床意义。特别是艾滋病肠病的诊断和治疗仍是重要挑战，需要胃肠病学、感染病学、病毒学、肿瘤学及外科学等多学科专家的协作参与。