溶血孪生球菌感染性心内膜炎1例报道并文献复习

袁瑾懿， 刘 红， 杨 洋， 林东昉

溶血孪生球菌属革兰阳性球菌，为人类上呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道正常定植菌，但也可引起侵袭性感染。据报道溶血孪生球菌引起的侵袭性感染包括感染性心内膜炎、眼内炎、骨关节感染、腹膜炎、菌血症、脑膜炎、脑脓肿等，较常见于免疫低下患者、糖尿病、酒精成瘾者或牙本质不良者[1-24]，但在没有已知疾病的健康人群中也有病例报道。溶血孪生球菌致感染性心内膜炎病例国内外文献均较少报道，现结合复旦大学附属华山医院收治的溶血孪生球菌感染性心内膜炎1例，复习国内外相关文献，总结特征，为该疾病的诊治提供参考。

1 临床资料

患者男，48岁，因“反复发热伴头痛2个月余”入院。患者2个月前无明显诱因出现发热伴头痛，余无明显伴随症状，体温38.0 ℃，予以输注某头孢菌素2 d，症状缓解，停药。1周后再次出现上述症状，同前治疗2 d后症状再次缓解，停药。如此反复8～9次，5～7 d发热1次，最高体温39.5 ℃，输注头孢菌素2 d即可缓解。外院查胸部、腹部CT平扫示：心影稍大、心包少量积液，头颅MR平扫未发现异常。入院查体：神志清，未见皮肤淤点淤斑，颈软，双肺未闻及啰音，心率76次/min，律齐，胸骨左缘第3肋间收缩期Ⅲ级以上吹风样杂音，向左下传导，腹平软，腹正中可见一长约10 cm陈旧性纵行手术瘢痕。患者2015年曾因“胃癌”行“胃大部分切除术”，术后化疗6次，近3年定期复查未见异常。余既往史无特殊。入院后查血常规白细胞计数：6.05×109/ L，血红蛋白：127g/L↓，中性粒细胞占比：0.773↑，B型利钠肽原（ProBNP）：400 pg/mL↑，肝肾功能、心肌酶谱、心肌标志物、尿常规、免疫球蛋白、CD细胞亚群、脑脊液常规生化、自身抗体、肿瘤标志物均基本正常。入院首日和次日体温升高时，各抽血培养2套，厌氧瓶分别于培养后21 h和24 h报阳，需氧瓶分别于培养后40 h和52 h报阳，血培养报阳后直接涂片见单个、成双或链状排列的革兰阳性球菌，在血平皿培养4 d后表现为α溶血，经质谱（MALDI-TOF MS）鉴定4瓶血培养结果均为溶血孪生球菌，药敏试验显示其对青霉素、左氧氟沙星中介，对头孢呋辛、头孢曲松、万古霉素、红霉素和克林霉素敏感。心脏超声提示：先天性主动脉瓣右冠窦瘤破入右房（连续性左向右分流），不能排除膜周部小型室间隔缺损；窦瘤破口处赘生物形成，三尖瓣赘生物形成，三尖瓣偏心性返流，不能排除三尖瓣隔瓣腱索及希氏束上赘生物形成。余辅助检查未发现其他部位感染灶。结合患者病史、查体、血培养及心超结果，根据改良Duke标准明确感染性心内膜炎诊断。

在完善2次血培养后，即予头孢曲松联合庆大霉素抗感染，治疗2 d后体温平，随后复查血培养3次均阴性。体温平，2周后转心外科，全麻下行主动脉窦瘤破裂修补+三尖瓣直视成形术，术中探查见三尖瓣隔瓣靠近前瓣2 cm赘生物，予以切除，余部位未见赘生物。术后病理提示三尖瓣赘生物、瓣膜上见血栓形成机化及血管内皮乳头状增生，符合赘生物改变。术后转当地医院继续予头孢曲松抗感染治疗。

2 文献复习

以“溶血孪生球菌”和“心内膜炎”作为关键词，检索PubMed、万方、维普和知网数据库，仅发现溶血孪生球菌感染性心内膜炎共23例[1-20]。文献报道时间跨度1982-2016年，主要为欧洲国家报道[1-8，10-14，16-17]，另有美国[18-20]3例、新西兰[9]和韩国[15]各1例。现结合本例报道，对这24例病例进行描述性分 析。

24例溶血孪生球菌感染性心内膜炎患者中，男性20例（83.3%），男女比5∶1。患者年龄6～87岁，平均53.8岁，其中，儿童少见（1例），中青年（18～59岁）12例（50.0%），老年人（60岁及以上）11例（45.8%）。半数以上患者有心脏基础疾病（14例，58.3%），包括主动脉病变8例、二尖瓣病变4例、多瓣膜病变1例、室间隔缺损1例；6例（25.0%）有牙源性疾病因素，4例（16.7%）有肿瘤、慢性肝肾疾病等系统性免疫缺陷，另有2例（8.3%）未发现明显感染性心内膜炎危险因素或易感因素。溶血孪生球菌感染性心内膜炎主要累及主动脉瓣（12例，50.0%）和二尖瓣（10例，41.7%），肺动脉瓣和三尖瓣（各1 例）。本例赘生物累及三尖瓣，甚为少见；追问病史，患者无静脉药瘾史、无牙源性疾病、胃癌治疗后已近3年，复查均无异常，考虑此次发病与先天性主动脉冠状窦瘤破入右房、造成连续性左向右分流有关。既往报道病例抗感染治疗以青霉素类或头孢菌素联合氨基糖苷类最为常见。24例病例中10例已行瓣膜置换术。无论患者基础情况如何、接受何种内外科治疗，溶血孪生球菌感染性心内膜炎预后均较好，仅有1例合并多发性骨髓瘤的患者经1个月的抗感染治疗、治愈出院后死于未知原因。

3 讨论

溶血孪生球菌属革兰阳性球菌，常呈对、四聚体、簇、短链状排列。这些细菌革兰染色时容易脱色，有时表现为细长的革兰阴性菌，因此最初被归属于奈瑟菌属。后经研究发现该菌细胞壁存在肽聚糖结构，终确认为革兰阳性菌，归于链球菌科孪生球菌属[25]。目前，从人体中分离的孪生球菌属共7种[26]：溶血孪生球菌（G. haemolysans）、麻疹孪生球菌（G.morbillorum）、血孪生球菌（G. sanguinis）、伯氏孪生球菌（G. bergeriae）、不解糖卟啉孪生球菌（G.asaccharolytica）、台湾孪生球菌（G. taiwanensis）和副溶血孪生球菌（G.parahaemolysans），这些菌均为人体正常定植菌，有时也可引起全身性感染。

溶血孪生球菌对常用抗菌药物多数有较高敏感性。Buu-Hoï等[27]1982年报道5株临床分离溶血孪生球菌，青霉素G和氨苄西林对其MIC范围为0.003～0.015 mg/L（平均0.007 mg/L）；后陆续有报道临床分离溶血孪生球菌对青霉素不敏感，MIC可达0.5 mg/L[23，28]；Raja等[17]收集2003-2008年的8株溶血孪生球菌药敏试验显示，其对青霉素和阿莫西林的敏感率仅50.0%和62.5%。体外试验显示，青霉素G与链霉素（10 mg/L）或庆大霉素（2.5 mg/L）有协同作用[27]。溶血孪生球菌对头孢菌素类亦高度敏感，对头孢曲松敏感率最高，MIC范围0.007～0.015 mg/L。链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等氨基糖苷类对其平均MIC为2～8 mg/L，最高MIC可达4～32 mg/L。临床报道庆大霉素等氨基糖苷类联合β内酰胺类治疗该菌种感染多有满意疗效。Buu-Hoï等[27]报道红霉素对溶血孪生球菌MIC范围0.015～64 mg/L，平均MIC 0.15 mg/L；后陆续有大环内酯类耐药菌株报道[29]；Raja等[17]的研究中，菌株对红霉素敏感率仅50%。四环素和米诺环素对溶血孪生球菌平均MIC为0.25 mg/ L，但也有耐药株报道，MIC分别可高达4 mg/L和1 mg/L。溶血孪生球菌对克林霉素、利福平、万古霉素等也较敏感。值得注意的是，1993年Reed等[28]报道1株溶血孪生球菌对青霉素、氨苄西林、头孢呋辛和庆大霉素敏感，但对万古霉素（MIC＞32 mg/L）、红霉素、四环素耐药，这提示临床仍需警惕该病原菌的耐药性产生。溶血孪生球菌对甲氧苄啶-磺胺甲唑高度耐药。

总体而言，对溶血孪生球菌的耐药机制研究资料少，且仅局限于对常见耐药基因的检测。有研究称溶血孪生球菌对大环内酯类耐药主要是由于携带mefE（11/12）、mefB（3/12）和msrD（11/12）基因，对四环素、米诺环素耐药主要是由于携带tetM（3/4）基因，且以上耐药基因与化脓链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌等菌种中的相关基因有很高同源性，提示耐药基因在不同菌种革兰阳性球菌中存在水平传播[29]。

综上所述，溶血孪生球菌感染性心内膜炎好发于成年男性患者，且患者多具有心内膜炎危险因素或易感因素。根据有限的药敏资料，溶血孪生球菌对常用抗菌药物均有较高敏感性；权威指南和工具书对该菌临床治疗鲜有提及，但病例报道显示青霉素类或头孢菌素类联合氨基糖苷类治疗该菌引起的感染性心内膜炎，大多取得良好疗效。然而，临床已分离到对以上药物、甚至万古霉素耐药的溶血孪生球菌，需引起重视。