奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹的进展

郑林 石臻睿 何敏彤 谭国珍

中山大学孙逸仙纪念医院皮肤科，广州 510120

慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）指不明原因反复出现风团超过6周，伴或不伴血管神经性水肿，包括了部分由自身抗体引起的自身免疫性荨麻疹，但除外已知药物、食物、感染、物理和化学等因素所致的慢性荨麻疹。传统治疗药物为H1/2受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等。约50%患者对标准剂量甚至高剂量的H1受体拮抗剂不敏感［1］，即为难治性CSU。对于难治性CSU，临床一般采用综合治疗，抗组胺药物联合糖皮质激素、免疫调节剂或联合白三烯受体拮抗剂、抗凝剂等，但仍有不少患者治疗效果不佳。奥马珠单抗是一种人源化重组单克隆IgG抗体，能选择性结合游离IgE抗体的Fc段。2003年已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗青少年及成年人中对常规疗法不敏感的中重度过敏性哮喘［2］。之后，逐渐有研究证实奥马珠单抗治疗难治性CSU的有效性［3-4］。2013年奥马珠单抗已被欧洲医药局和美国食品药品监督管理局批准作为三、四线药物治疗难治性CSU。

一、奥马珠单抗治疗CSU的原理

CSU发病的中心环节为经高亲和力受体FcεRⅠ诱导的肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒。目前研究认为存在2条主要途径：①自身过敏：抗自身抗原IgE-FcεRⅠ轴，即自身抗原诱导机体产生自身免疫性IgE，进而诱发Ⅰ型变态反应，如抗甲状腺过氧化物酶IgE抗体和抗双链DNA IgE抗体；②自身免疫：IgG-抗IgE或IgG-抗FcεRⅠ经补体C5a活化肥大细胞，这两条途径共同介导肥大细胞/嗜碱性粒细胞的活化。此外，IgG-抗低亲和力受体FcεRⅡ轴能活化嗜酸性粒细胞，后者分泌的人甘露糖结合蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、白三烯、血小板活化因子、血管内皮细胞生长因子、干细胞因子等细胞因子促进肥大细胞脱颗粒［5］。

奥马珠单抗治疗慢性荨麻疹的机制：①降低血清游离IgE的浓度，间接下调肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面FcεRⅠ的数量［6］；②下调表达于嗜酸性粒细胞上FcεRⅡ的水平，从而减少其活化；③奥马珠单抗-IgE免疫复合物能捕获抗原分子，阻断抗原与肥大细胞上特异性IgE的结合［7］；④由于IgE能促进肥大细胞分泌细胞因子，如白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-4、IL-13［8］，奥马珠单抗能间接减少炎症介质，从而减少T细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞的募集［9］；⑤减少记忆B细胞和浆细胞的水平，从而使外周血中IgE减少［10］。

二、药物代谢动力学

1.起效时间及影响因素：奥马珠单抗在第1次给药后7～8 d血药浓度达到最高峰，而起效时间可以早至给药后的第1天。大部分对奥马珠单抗敏感的患者在用药后1～2周即可起效，小部分在第2次用药后甚至更晚才起效，但奥马珠单抗治疗中重度哮喘的起效时间需要16周［11-12］。起效时间与CSU的发病机制相关。一方面，奥马珠单抗通过结合游离IgE直接抑制经IgE-FcεRⅠ介导的肥大细胞活化，这个过程所需时间较短；另一方面，奥马珠单抗减少血清或细胞间隙游离IgE水平能间接下调肥大细胞/嗜碱性粒细胞质膜上FcεRⅠ的表达，因此能调控经IgG-FcεRⅠ介导的肥大细胞活化，这个过程所需时间较长［12］。嗜碱性粒细胞组胺释放试验初步预测显示，大多数嗜碱性粒细胞组胺释放试验阳性患者在第2次给药后才起效［12-13］。起效时间、对奥马珠单抗是否敏感均与患者的IgE基线水平无关，但IgE基线水平能预测停药后CSU复发的时间，一般IgE基线水平高于正常者比正常水平者复发更快［14］。

2.给药方法：奥马珠单抗皮下注射生物利用度为62%。每4周注射1次。欧洲医药局推荐在第二代H1抗组胺药物基础上，可添加剂量为300 mg的奥马珠单抗［13］，美国食品药品监督管理局批准剂量为150 mg和300 mg。Ⅱ期临床试验发现，相比300 mg组，600 mg组并不能更有效地缓解病情，可能因为300 mg剂量已达到药物发挥作用的平衡剂量［11］。根据群体药物动力学，奥马珠单抗治疗CSU给药剂量不需要根据年龄、种族、性别、体重、IgE基线水平及伴随治疗（抗组胺药、白三烯受体拮抗剂）而调整，而奥马珠单抗治疗难治性哮喘的剂量需要根据患者的体重和用药前外周血IgE基线水平而调整［15］。

3.半衰期：奥马珠单抗的药物半衰期大约为24 d，在体重80 kg患者的表观清除率为3 ml·kg-1·d-1。奥马珠单抗以及奥马珠单抗-IgE复合物与内源性IgG类似，均在肝脏经胞内降解被清除。未结合的奥马珠单抗也可在胆汁中被清除。对于肝肾功能异常的患者，奥马珠单抗的药动学尚未被研究［16-17］。

三、临床疗效评价

已发布的评价奥马珠单抗治疗CSU疗效和安全性的Ⅲ期多中心、双盲、随机对照临床试验有3项：ASTERIAⅠ［18］，ASTERIAⅡ［19］和GLACIAL［20］。这些试验募集年龄12～75岁、CSU病程超过6个月且抗组胺药物治疗无效的患者。这些患者治疗背景不同，ASTERIAⅠ和ASTERIAⅡ试验中患者入组前只采用单一标准剂量抗H1药物治疗［18-19］，GLACIAL试验中患者入组前采用4倍标准剂量抗H1药物伴或不伴白三烯受体拮抗剂、抗H1药物治疗［20］。

ASTERIAⅠ试验中，319例患者按照1∶1∶1∶1的比例分为75、150、300 mg奥马珠单抗组及安慰剂组，每4周给药1次，试验期共24周，给药6次，随访期为16周。总体看来，150/300 mg奥马珠单抗可有效降低每周瘙痒严重程度评分及其他症状相关评分，奥马珠单抗治疗CSU存在剂量依赖性，300 mg组效果更佳。但值得注意的是，该治疗方案需要维持［18］，奥马珠单抗能改善症状，但不能改变疾病的自然发展进程。

ASTERIAⅡ试验中，参与试验的患者322例，试验期缩短为12周，其余实验设计与ASTERIAⅠ类似，结果支持ASTERIAⅠ的研究［19］。GLACIAL试验中，335例不同治疗背景的患者按照3∶1的比例分为300 mg奥马珠单抗组和安慰剂组，其余设计同ASTERIAⅠ，结果支持ASTERIAⅠ研究［20］。然而，奥马珠单抗的疗效在不同治疗背景的患者中无明显差别［21］。目前正在美国进行的XTEND-CSU试验为Ⅳ期多中心、双盲、随机对照临床试验，安慰剂组、300 mg奥马珠单抗组患者每4周给药1次，治疗周期延长至48周［22］。

四、优越性和局限性

相比传统治疗方法，奥马珠单抗的优越性有以下4点：①短期内病情基本控制率高，如150、300 mg奥马珠单抗组患者在第1次给药后的第4周，症状基本缓解（UAS7＜6）的比例分别为21%～28%和36%～51%，症状完全缓解（UAS7=0）的比例分别为6%和15%～24%［21］，即用药1次，300 mg组约1/5的患者能达到完全缓解；②有效率高［21］：给药3次，300 mg组症状基本缓解的比例达到51%～52%，给药6次，该比例上升至56%～62%；③安全性高：半衰期短，药物相关不良事件（adverse events，AE）发生率低（详见下文）；④方便：每4周用药1次比传统每日服药多次患者更能依从。

局限性：首先，生物制剂普遍存在的局限性为中和抗体的产生，易使机体产生耐药性。4周皮下注射1次奥马珠单抗的疗法需要维持，否则停药后数周易复发。其次，价格高，奥马珠单抗治疗难治性CSU在国内正处于Ⅲ期临床试验阶段，国外定价150 mg约500美元。奥马珠单抗的远期不良反应尚待观察。

五、安全性和耐受性

已发表的临床试验中，奥马珠单抗主要的不良反应为鼻窦炎、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、头疼、咳嗽。这与奥马珠单抗治疗过敏性哮喘出现的不良反应大致相同［23］。总体看来，大部分不良反应为轻、中度，且奥马珠单抗组和安慰剂组不良反应发生率无明显差别［24］。

一项ASTERIAⅠ，ASTERIAⅡ和GLACIAL的综合分析显示，150 mg、300 mg奥马珠单抗组及安慰剂组因不良反应而中断治疗的患者比例分别为3.4%、3.6%和5.4%［21］。1～12周治疗期间，150 mg组与300 mg组出现任意不良反应的比例无明显差别（54.9%比51%），但均稍高于安慰剂组（42.6%），这说明不良反应的发生率与用药剂量无明显关系。ASTERIAⅠ和GLACIAL试验的治疗周期均为24周，然而第24周时不良反应发生率并没有比12周时增加，说明延长药物使用时间亦不会明显提高不良反应发生率［21］。值得注意的是，安慰剂组重度不良反应发生率较奥马珠单抗组高，说明这些不良反应可能与疾病本身相关，而与药物无关。曾有报道2例患者在使用奥马珠单抗治疗期间，出现全身性过敏反应，但最后认为并非奥马珠单抗引起［18］。奥马珠单抗治疗过敏性哮喘患者出现药物过敏率为2%～3%，而治疗难治性CSU的临床试验未观察到过敏现象。奥马珠单抗组并未出现治疗相关的恶性肿瘤，研究期间也无死亡事件发生。

六、奥马珠单抗在难治性慢性诱导性荨麻疹中的应用

近年来，陆续有报道证实了奥马珠单抗治疗部分难治性慢性诱导性荨麻疹的有效性，包括胆碱能性、冷性、日光性、热性、皮肤划痕症、迟发性压力性荨麻疹［13］。Maurer等［25］对已发表的奥马珠单抗治疗慢性诱导性荨麻疹的文献进行了综述，发现奥马珠单抗治疗皮肤划痕症、冷性和日光性荨麻疹的有效性证据最足，但治疗震动性血管性水肿和水源性、接触性荨麻疹缺乏有力证据。奥马珠单抗在大部分病例中起效时间较快，甚至小于24 h，副作用少，耐受性好。因此，对皮肤划痕症、冷性和日光性等难治性慢性诱导性荨麻疹患者，可考虑选用抗组胺药联合奥马珠单抗。

七、治疗前景

奥马珠单抗治疗难治性CSU的有效性和安全性已得到验证，欧洲医药局推荐其作为标准剂量及4倍标准剂量第二代H1抗组胺药物治疗无效的CSU患者的三线治疗用药，优先于环孢素的选用。300 mg奥马珠单抗每4周给药1次的方案能显著改善患者的生活质量，且不良事件发生率低，应作为临床医生的选择。然而，高昂的价格可能限制其广泛应用于临床治疗。

本综述主要基于3项Ⅲ期临床试验的研究结果，临床试验对于奥马珠单抗治疗CSU的安全性和有效性观察时间有限，因此该部分结论可能有一定的偏倚，需要临床医师在使用奥马珠单抗治疗CSU过程中长期随访并加以总结。