美国卒中协会/美国心脏协会脑静脉窦血栓形成诊断和管理指南

Saposnik G,Barinagarrementeria F,Brown RD Jr 等代表美国心脏协会卒中委员会和流行病学与预防委员会

吉康祥 吴川杰 吴隆飞 吴雅丽 徐耀铭 孟然 段建钢 吉训明 译

5 特殊人群的CVT

5.1 妊娠期/产褥期CVT

妊娠可引起凝血系统的变化，并可持续至产褥期，且可导致高凝状态，因此妊娠增加了CVT的风险。在西方国家，妊娠或产褥期CVT的发病率约为1/2 500至1/10 000[238-240]。发生CVT的最大风险时间为妊娠晚期和产后的前4周[240]，有高达73%的女性于产褥期发生CVT[241a]。在调整年龄、血管危险因素、感染、医院类型和血栓部位后，剖宫产可能与发生CVT的高风险相关(OR=3.10，95%CI：2.26～4.24)[35]。

维生素K拮抗剂(包括华法林)会增加胎儿和新生儿出血的风险，因此在妊娠期常被禁用，对于妊娠和产褥早期CVT患者的抗凝治疗多选用低分子肝素[220]。与普通肝素相比，低分子肝素不会增加致畸或胎儿出血风险。针对预防和治疗妊娠期和产褥期的DVT和肺栓塞，美国胸科医师学会指南推荐使用低分子肝素而非普通肝素(建议4.2.1)[241a]。持续抗凝时间应包括整个妊娠期及产后至少6周，总治疗时间最少为6个月。虽然该建议针对全身性静脉血栓形成，但出于多种原因将其应用于CVT是合理的。首先，在致畸性以及胎儿或新生儿或母体出血并发症方面的安全性应该是相似的；其次，与非妊娠相关CVT的治疗一致。一项针对37例高危妊娠的回顾性队列研究观察了tinzaparin(亭扎肝素)用于预防初次CVT或复发性CVT的疗效与风险，结果显示，治疗期间未发生全身性静脉血栓形成，但有1例顶叶梗死和1例产后CVT[242]。与非妊娠女性一样，溶栓治疗应作为系统抗凝治疗无效时的保留措施，溶栓在妊娠期间的使用已有研究报道[243]。

5.2 再次妊娠与CVT复发

与健康个体相比，既往静脉血栓病史患者具有更高的静脉血栓(如下肢静脉血栓、肺栓塞)风险[244-245]。同样，有静脉血栓病史的女性再次妊娠时也有更高的静脉血栓风险[57]。妊娠，尤其产褥期，是CVT的已知危险因素。有6项研究调查了女性CVT患者的结局和妊娠并发症，这6项研究共观察了855例女性，其中83例在CVT后妊娠(101例次妊娠)。结果显示，再次妊娠期间发生并发症的风险很低，其中88%的妊娠为正常分娩，其余为自愿终止妊娠或自发流产；仅1例复发CVT，2例发生DVT。

根据现有证据，CVT不是再次妊娠的禁忌证。但考虑到妊娠可带来额外的血栓风险，对于既往有CVT病史的女性，于再次妊娠和产褥期期间预防性使用低分子肝素可能是有益的。建议：(1)对于妊娠期间发生CVT的女性，在整个妊娠期间应持续使用全抗凝剂量的低分子肝素；产后持续抗凝至少6周，可使用低分子肝素或华法林(目标国际标准化比值为2.0～3.0)；总的抗凝治疗时间至少6个月(Ⅰ类；证据水平C)。(2)有CVT病史女性并非再次妊娠的禁忌证，进一步明确CVT的潜在病因以及向血液病专家和(或)母婴医学专家咨询是合理的[10，117，175，246-248](Ⅱa类；证据水平B)。(3)使用全剂量低分子肝素而非普通肝素治疗妊娠期急性CVT是合理的(Ⅱa类；证据水平C)。(4)对于有CVT病史的女性，于再次妊娠期间和产褥期间推荐使用低分子肝素进行预防性抗凝治疗(Ⅱa类；证据水平C)。

5.3 儿科人群CVT

儿科CVT的年发病率为0.67/10 万[91]。如果不包括新生儿，年发病率则为0.34/10万[249]。新生儿CVT常表现为癫痫或嗜睡，而年龄较大的婴儿和儿童CVT的表现与成人相似，通常为癫痫发作、意识水平改变、进展性头痛伴视乳头水肿、孤立性颅高压或局灶性神经缺损。

5.3.1危险因素：儿童CVT的危险因素与年龄有关。新生儿发生CVT的风险更高，可占全部儿童CVT患者的43.0%[91]，其原因有以下几方面。首先，出生时新生儿头部受到较大的挤压，颅骨会沿缝隙移动，因而可能牵拉或损伤其内面的硬脑膜窦，而致血栓形成。其次，新生儿本身有较高的血栓形成倾向[250]，包括(1)其母体循环血中的抗磷脂抗体会经胎盘转移至胎儿，抗磷脂抗体的存在可持续至新生儿期[251]；(2)新生儿血液循环中抗凝血蛋白因子水平偏低，包括蛋白C、蛋白S和抗凝血酶，而血细胞比容则高于成人。此外，新生儿出生后第1周可因生理性体液丢失或相对脱水而发生血液浓缩。超过50%的新生儿CVT存在多种危险因素[252]，妊娠和分娩的并发症可增加CVT的发生风险，孕产妇先兆子痫或子痫是新生儿CVT的危险因素[253]，新生儿疾病包括头颈部感染、脑膜炎、继发于喂养困难或胃肠炎所致的脱水以及先天性心脏病均也会引起CVT[91]。

最近，一项基于观察性研究的荟萃分析评估了血栓形成倾向对动脉缺血性卒中和CVT事件风险的影响，结果显示，相关风险包括抗凝血酶缺乏(OR=7.1)、蛋白C缺乏(OR=8.8)、蛋白S缺乏(OR=3.2)、存在凝血因子Ⅴ G1691A(OR=3.3)、存在凝血因子Ⅱ G20210A(OR=2.4)、存在亚甲基四氢叶酸还原酶C677T(动脉缺血性卒中，OR=1.58)、存在抗磷脂抗体(动脉缺血性卒中，OR=7.0)、脂蛋白a升高(OR=6.3)、复合血栓形成倾向(OR= 11.9)。同时，研究指出需进一步明确血栓形成倾向对CVT结局和复发风险的影响[250]。

在年龄较大的儿童和青少年中，系统性红斑狼疮、肾病综合征、白血病或淋巴瘤接受L-天冬酰胺酶治疗以及创伤均为已报道的CVT病因[102，245]，而缺铁性贫血是明确的CVT危险因素[254]。33.0%～66.0%的新生儿和儿童CVT存在血栓形成倾向，并且常同时存在其他的CVT危险因素[102]。

5.3.2影像学诊断：与成人一样，儿童CVT的诊断基于临床怀疑以及特定的静脉影像学结果进行确诊，尤其新生儿，因为大多新生儿CVT缺乏特异性临床表现而仅表现为癫痫。儿童CVT的神经影像学特征与成人类似。在新生儿中，二维TOF-MRV有几个诊断误区，如仰卧位时枕骨压迫上矢状窦后部致局部血流信号缺损，该征象可见于14.0%的无CVT新生儿[255-256]。因此，常需CTV来确认CVT。新生儿中，可通过经囟门多普勒超声证实血栓性闭塞引起血流缺失而提示CVT，但对于血栓部分性闭塞，超声技术的可靠性可能不足[257]。

中西方科学模式的差异来自思维方式的差异。我国传统哲学的整体思维方式基于“有机论”的观点，即把自然界看成各部分相互关联的有机整体，最典型的代表就是中医学。中医学理论是建立在整体观基础上的整体论模式。其实，与中国古典哲学相类似，希腊早期也是整体论哲学。比如讲万物起源，中国有所谓阴阳、五行，希腊则有水、火、土、气和以太。但是，进入近代初期，欧洲出现了扬弃整体论的，以分解分析为特征的“新哲学”，哲学史上称之为“哲学革命”。中国近代则未发生类似的哲学革命。

新生儿CVT出血性脑实质病变的比例高于儿童[102]，其颅内出血常包括幕上硬膜下出血。在足月新生儿脑室内出血患者中，34.0%的病因是CVT，CVT通常与丘脑出血有关[205]。

5.3.3预后：儿童(新生儿、年龄更大的婴儿和儿童)CVT不良预后的比例很高。新生儿CVT的预后需长期随访才能确定，因为神经功能障碍可能需随着脑的长期发育过程才能显现。新生儿CVT中有28.0%～83.0%存在神经功能缺损[102，245，253，258-259]。关于预后的报道，不同的研究存在差异，其差异可能与治疗方案有关。一项对39例新生儿CVT的研究结果显示，有83.0%患儿有神经功能缺损，而仅10.0%患儿接受了抗凝治疗。相比之下，加拿大一项包括160例儿童CVT的登记研究中，有42.0%存在静脉性梗死，8.0%死亡；20.0%有癫痫发作，13.0%存活患儿存在症状性血栓复发(12例为CVT复发，其余7例为颅外其他部位的血栓形成)。在一项对63例新生儿CVT的研究中，仅34.0%存在残留神经功能缺损，36.0%接受了抗凝治疗，病死率为7.0%[102]。新生儿期以后发生的CVT患儿中，17.0%～46.0%存在残留的神经功能缺损[43，175，185，260-261]。

有研究报道，18.0%的儿童CVT在长期随访中有残留视力受损。其他一些研究报道，儿童CVT的残留视力受损与成人CVT类似[235，237，262]。

5.4 儿童CVT的管理

儿童CVT由于不良预后比例很高，因此需要考虑血管内治疗。目前，尚无儿童CVT的随机临床试验。因此，儿童CVT的治疗方案主要依据成人CVT的研究结果进行推测。

抗凝治疗是儿童CVT的主要治疗方法，包括低分子肝素、普通肝素和华法林。对儿童CVT尤其是新生儿CVT的管理流程，各医疗中心间存在较大的差异。癫痫发作见于超过50.0%的CVT患儿[102]。鉴于儿童CVT癫痫发作的比例较高，可以考虑在意识障碍或机械通气的患儿中进行连续脑电图监测。

5.4.1主要证据：尽管尚无随机试验，但来自病例系列和大型观察性研究的证据支持抗凝治疗对CVT患儿的疗效[72，179，201，236，263]。在加拿大儿科缺血性卒中登记研究中，有来自16家儿童医院的160例CVT患儿，其中85例(新生儿25例、非新生儿60例)接受了抗凝治疗，无致命性或严重并发症的报道，但该研究未进行系统的随访[102]。

来自欧洲的一项多中心研究包含了396例CVT患儿(75例为新生儿)，其中250例(63.1%)接受了急性期抗凝治疗。在中位随访6个月后，22例(6.0%)存在复发性VTE(13例为CVT，占3.3%)。多因素生存分析结果显示，复发前无抗凝治疗、静脉持续闭塞、凝血酶原G20210A突变杂合子与复发性VTE独立相关。值得注意的是，对于恶性肿瘤(急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤或脑肿瘤)、Ⅰ型糖尿病、肾病综合征、感染或肝素诱导的血小板减少症，其复发性VTE的差异无统计学意义。该研究还报道，至少需筛查16例CVT才能检测到1例凝血酶原G20210A杂合子。对于所有CVT患儿，至少需要对32例CVT持续抗凝治疗1年才能预防1例复发性VTE；而对于诊断时年龄>2岁的凝血酶原G20210A突变的CVT患儿，治疗3例则能预防1例复发性VTE[245]。

5.4.2已发表的儿科卒中指南：过去的5年里发表了3个涉及儿童CVT治疗的指南[267-269]，均建议在新生儿期以后的儿童中使用低分子肝素、普通肝素和(或)华法林抗凝治疗3～6个月，即使存在颅内出血。

相比之下，有关新生儿CVT抗凝治疗的建议存在不同。这3个已发表的指南中，1个未涉及新生儿CVT[268]，1个建议急性期抗凝[269]，另1个不建议急性期抗凝[267]。具体而言，美国胸科医师学会指南建议启动抗凝治疗[251]，除非有明显的出血；对于有明显出血的病例，建议对血栓扩展进行监测，若发生血栓扩展则启动抗凝；推荐抗凝治疗至少6周，但不超过3个月；建议在6周时复查静脉影像学检查，若完全再通，可停止抗凝治疗[251]。美国心脏病学会指南未提出有关初始抗凝的建议。存在血栓扩展或具有血栓形成倾向的新生儿CVT接受抗凝治疗是合理的(血栓形成倾向在急性期并不易被诊断)。不建议对新生儿CVT进行抗凝治疗的原因有以下几方面。首先，对于新生儿CVT，抗凝治疗缺乏安全性数据；其次，新生儿大脑的出血易感性更高。第三，在当前关于新生儿CVT结局的研究结果之前，曾错误地认为新生儿CVT可获得良好的结局。如前所述，这些观点已部分地被过去几年发表的研究结果所驳斥，在缺乏临床试验证据的情况下，临床实际中，存在不同治疗方案是可以理解的[251]。建议：(1)儿童CVT的支持措施应包括适当的补液、控制癫痫发作和治疗颅高压(Ⅰ类；证据水平C)。(2)因严重或长期颅高压可致视力丧失，故应定期评估视野和视力，并采取适当措施控制颅高压及其并发症(Ⅰ类；证据水平C)。(3)在所有儿科CVT患者中，如果不启动抗凝治疗，建议在诊断后第1周复查影像，包括静脉影像，以监测初始血栓的扩展以及新发梗死或出血(Ⅰ类；证据水平C)。(4)对于出生28d后诊断为急性CVT者，使用全剂量低分子肝素抗凝是合理的，即使存在颅内出血(Ⅱa类；证据水平C)。(5)对于出生28 d后诊断为急性CVT者，继续使用低分子肝素或口服维生素K拮抗剂3～6个月是合理的(Ⅱa类；证据水平C)。(6)对于所有CVT患儿，如果启动抗凝治疗，治疗开始后第1周应进行头部CT或MRI检查，以监测出血(Ⅱa类；证据水平C)。(7)儿童CVT可以从血栓形成倾向检查中获益，以识别潜在的凝血缺陷，部分因素可能影响后续的血栓再形成风险并影响治疗决策[250-252](Ⅱb类；证据水平B)。(8)儿童CVT可以从潜在感染的检查中获益，如血培养和鼻窦X线检查[92，237，267](Ⅱb类；证据水平B)。(9)对于新生儿急性CVT，可以考虑使用低分子肝素或普通肝素[72，179，201，236，263](Ⅱb类；证据水平B)。(10)鉴于儿童急性CVT癫痫发作的概率较高，同时对于意识障碍或机械通气患儿，可以考虑进行连续脑电图监测(Ⅱb类；证据水平C)。(11)对于新生儿急性CVT，可以考虑连续使用低分子肝素6周～3个月(Ⅱb类；证据水平C)。(12)血管内治疗的有效性和安全性在CVT患儿中尚不确定；对于强化抗凝治疗后病情仍进展者，经仔细筛选后，可考虑血管内治疗(Ⅱb类；证据水平C)。

6 临床结局：预后

已有多项关于CVT的临床结局和预后的研究[181，256-257]，且大多为回顾性分析(全部或部分回顾性)[14，63，66，90，136，175，179，190，194，233，270-274]。在少数前瞻性研究中，一部分未分析预测因素[178，193，261]，一部分仅对预测因素进行了双变量分析[275-276]，另一部分仅分析了特定的亚组患者[42，84，89，192]。仅有5项队列研究分析了CVT患者短期预后和长期预后的预测因素[5-6，10，55，93，117，167，177，203，277]。

6.1 诊断后神经功能恶化

23.0%的患者可能发生神经功能恶化，甚至发生于诊断后的数天，神经功能恶化可表现为意识下降、精神状态异常、新的癫痫发作、原有神经功能缺损进展或出现新的神经缺损症状、头痛强度增加或视力下降[278]。约1/3的神经功能恶化患者在进行神经影像学检查时会出现新的脑实质病变，入院时有意识障碍的患者更易出现恶化[1，278]。

6.2 早期死亡

CVT急性期有3.0%～15.0%的患者死亡[28]，早期死亡原因多因CVT本身。在ISCVT队列中，624例患者中有21例(3.4%)在发病后30d内死亡[10]。一项来自美国的多中心研究报道的死亡率(13.0%)更高[16]。来自发展中国家的研究也报道了较高的早期死亡数据，巴基斯坦-中东登记研究报道的早期病死率为6.0%[63]，来自伊朗的单中心研究报道早期病死率为15.0%[261]。

30d死亡的危险因素是意识障碍、精神状态异常、脑深静脉系统血栓、右侧半球出血和后颅窝病变[6]，CVT急性期死亡的主要原因是继发于大的出血性病变引起的脑疝[5]，其次是由多发病灶或弥漫性脑水肿引起的脑疝[6]，而癫痫持续状态、治疗相关并发症和肺栓塞是其他的早期死亡原因[136，279]。

6.3 后期死亡

急性期后的死亡主要与潜在疾病有关，尤其是恶性肿瘤[10，14]。

6.4 长期预后

在ISCVT研究中，末次随访时(中位数16个月)完全恢复的比例为79.0%，但总病死率为8.3%，残疾(mRS评分≥3分)比例为5.1%，如果以mRS≥2分作为预后不良的标准，则预后不良的比例为12.6%[55]。在一项纳入了回顾性和前瞻性研究的系统回顾中，总病死率为9.4%，残疾的比例为9.7%(mRS评分≥3分或格拉斯哥昏迷量表评分≥3分)[28]。巴基斯坦-中东登记研究报道的残疾(mRS评分≥3分)比例更高(11.0%)[63]；而美国的一项多中心登记研究报道，在12个月时残疾比例为28.0%[16]。值得注意的是，一些研究纳入的患者包括了由三级医疗中心转入者，该类患者的病情通常更严重，因此可能存在转诊偏倚。在7项队列研究中，总死亡和残疾比例为15.0%[10]。

6.5 神经心理学和神经精神后遗症

关于CVT存活者长期的神经心理学症状和神经精神症状方面的研究很少[260，272]。尽管大多CVT患者表面上总体恢复良好，但约半数的存活者可感到抑郁或焦虑，轻微的认知或语言障碍可能使他们无法恢复以前的工作[260，272]。

意志力缺乏、执行障碍和健忘症可能是由深静脉系统血栓形成引起，因为有双侧泛丘脑区梗死，记忆障碍、行为异常或执行障碍可持续存在[263，280]。

失语通常为流利型失语，由左侧侧窦血栓形成伴颞叶梗死或出血引起，多恢复良好，但轻微的自发语言障碍和命名障碍可能会持续存在。

6.6 长期预后不良的危险因素

ISCVT队列中，长期预后不良的危险因素有中枢神经系统感染、恶性肿瘤、脑深静脉血栓、入院时CT或MRI显示颅内出血、格拉斯哥昏迷量表评分<9分、精神状态异常、年龄>37岁和男性[55]。由脑疝导致的早期死亡更常见于年轻患者，而由恶性肿瘤引起的晚期死亡或功能结局不良更常见于年龄较大者[6，10，89]。表6总结了与预后不良的相关人口统计学、影像学和临床变量[281-282]。入院时格拉斯哥昏迷量表评分14～15分、孤立性颅高压综合征(包括孤立性头痛)以及无失语则与良好预后相关[117，177]。

6.7 风险评分模型

尽管总体预后良好，但有15.0%的患者在CVT后死亡或预后不良[10，283]。风险分层评分可提高对个体患者结局的预测能力，有助于选择最有可能从强化监测和侵入性治疗中获益的患者。一项研究创建并验证了一个风险评分模型，以预测不良结局[282]。风险评分模型的评分从0分(最低风险)至9分(最高风险)，分界点分值≥3分表明6个月时死亡或预后不良的风险较高。2分赋予恶性肿瘤、昏迷或脑深静脉血栓，1分赋予男性、存在意识水平下降或脑出血。该模型在患者3个源队列中对不良结局预测的敏感度分别为85.4%、84.4%和90.1%，在组合样本中的敏感度和特异度分别为96.1%和13.6%。

另一项研究将年龄>37岁和中枢神经系统感染纳入该模型，并为每个变量分配加权指数。该研究在90例患者中验证了该评分模型的预测能力，预测死亡的受试者工作特征曲线下面积为0.81。如果评分界值≥14分，该模型的敏感度为88.0%，特异度为70.0%[284]。对良好结局(定义为mRS评分<2分)的预测价值为95.0%，对于不良结局的预测价值为39.0%。

6.8 再通

在对5项小型研究的系统评价中，治疗后3个月和1年随访时CVT再通率分别为84.0%和85.0%[28]。深部脑静脉和海绵窦血栓形成的再通率最高，而侧窦血栓形成的再通率最低[193]。在成人中，抗凝背景下闭塞静脉窦的再通与CVT结局无关[41，194]。

7 总结或今后的思考

本声明对有关CVT诊断和治疗及其最常见并发症的文献进行了广泛而严谨的回顾。CVT占所有卒中的0.5%～1.0%，主要累及年轻人和育龄期女性[1，4，6]。CVT患者通常表现为头痛，但部分患者可出现局灶性神经功能缺损、意识水平下降、癫痫发作或不伴有局灶性神经系统体征的颅高压[1，4，6]。少数情况下，可隐匿起病，可能给诊断带来挑战。在约2/3的CVT患者可以发现促血栓形成因素或直接的病因。通过CT/CTV或MRI/MRV证实血栓阻塞静脉窦或脑静脉通常可以进行诊断[70，96]。CVT的管理包括对潜在疾病的治疗、对症治疗以及预防或治疗颅内压增高、脑出血或静脉性梗死，最主要的方法是抗凝治疗(管理流程见图4)。

卒中的诊断和治疗技术正在不断发展，对CVT病理生理的理解已取得了重要进展。介入手术和用于治疗具有占位效应的难治性颅高压的去骨瓣减压手术是有希望的治疗手段，但在广泛采用之前需要严格评估。

尽管近年来对CVT的研究取得了实质性进展，但许多文献仍为描述性研究。写作小组努力突出需要进一步研究的领域(例如更大型的随机临床试验，以确定治疗性干预的益处)，并提供反映当前标准实践的建议。一项旨在比较标准抗凝治疗与血管内溶栓获益的随机临床试验，该试验的结果将有助于提高CVT患者的急性期管理。

CVT的管理存在多方面困难。管理这些患者的医务人员可能需要合适的亚专科医师的帮助，因为有些挑战性的临床决策当前并无强有力的文献证据进行指导。有关CVT的管理仍需继续探讨，本声明的内容应被视为当前最佳证据的汇编。通过创新研究和系统评估，CVT的诊断、管理和治疗方案将继续发展，从而为CVT患者带来更好的预后。