阿替普酶静脉溶栓治疗不同程度脑白质高信号的急性脑梗死患者预后的影响因素分析

刘雯 陈国芳 梁艺馨 刘薇薇 平蕾 周生奎 刘雷婧 田永芳 徐辉 王磊 王琛

脑血管疾病是我国居民的首位死亡原因，其中约80%为缺血性卒中[1]，发病率高、病死率高、致残率高，给社会和家庭带来沉重的负担。超早期重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓是改善急性脑梗死结局的有效治疗手段。虽然溶栓引起的颅内出血、再灌注损伤和再闭塞等严重并发症[2]，特别是颅内出血，可危及患者生命，但是溶栓的利大于弊，不能因此而限制溶栓。脑白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)是脑室旁或深部白质的缺血性改变，主要表现为脑白质髓鞘的脱失及增生，与血-脑屏障损伤有关。有研究报道脑梗死伴WMH可加重溶栓出血转化或神经功能缺损[3-4]，增加病死率。临床上脑梗死合并WMH患者较多，如何早期判定患者溶栓疗效和安全性，是临床医师面临的重大问题，因此对此类患者溶栓后病情预后的预判很有指导意义。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2016年9月至2019年1月徐州市中心医院神经内科住院的阿替普酶静脉溶栓治疗的合并不同程度WMH的急性脑梗死患者326例，其中男209例(64.1%)，女117例(35.9%)，年龄39～88岁，平均年龄(61±11)岁；伴有高血压病190例(58.3%)，糖尿病54例(16.6%)，心房颤动42例(12.9%)，冠状动脉粥样硬化性心脏病37例(11.3%)，高脂血症6例(1.8%)，具有卒中史68例(20.8%)，吸烟84例(25.8%)。本研究经徐州市中心医院伦理委员会审批(JS-1280)并通过，所有患者或家属均同意并签署了相关治疗知情同意书。

纳入标准：(1)发病4.5h内经头部CT或MRI证实的缺血性卒中[5]；(2)年龄>18岁；(3)接受阿替普酶静脉溶栓治疗；(4)溶栓后24～72h复查头部MRI；(5)所有患者或家属均签署治疗知情同意书。排除标准：(1)有活动性内出血或外伤骨折的证据，不能除外颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；(2)神经功能障碍非常轻微或迅速改善[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤3分]；(3)发病时间无法确定，发病至静脉溶栓治疗开始的最长可能时间超过4.5h；(4)神经功能缺损由癫痫发作导致；(5)既往有颅内出血、动静畸形或颅内动脉瘤病史；(6)近3个月内有颅内手术、头部外伤或症状性缺血性卒中史，近21d内有消化道、泌尿系统等内脏器官出血史，近14d内有外科手术史；近7d内有腰椎穿刺或不宜压迫止血部位的动脉穿刺史及妊娠；(7)有明显出血倾向，即血小板计数<100×106/L，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)高于正常值上限；国际标准化比值(international normalized ratio,INR)>1.5；(8)血糖<2.7mmol/L；(9)严重高血压未能很好控制，其溶栓治疗前收缩压>180mmHg或舒张压>100 mmHg；(10)头部CT示早期脑梗死低密度>1/3大脑中动脉供血区(大脑中动脉供血区脑梗死患者)；(11)溶栓后因各种原因没有复查头部MRI患者；(12)根据研究者判断，具有降低入组可能性或导致复杂化的其他因素，如工作生活环境变动造成失访等情况。

1.2 资料收集

1.2.1WMH的判定：由2名临床经验丰富的神经内科医师采用双盲法提取入院后患者头部MRI影像的T1加权成像(T1 weighted image，T1WI)、T2加权成像(T2 weighted image，T2WI)、 T2-液体衰减反转恢复(FLAIR)序列，并进行Fazekas量表[6]评估WMH程度。该量表将WMH分为脑室旁WMH和深部WMH，分别计分，然后相加计算总分。脑室旁WMH：0分，无病变；1分，帽状或铅笔样薄层改变；2分，病变呈光滑的晕圈；3分，不规则的脑室旁高信号，延伸至深部脑白质。深部WMH：0分，无病变；1分，点状病变；2分，点状病变开始融合；3分，病变大片融合。根据Fazekas量表评分结果将WMH分为4个级别：无WMH 0级，评分为0分；轻度WMH 1级，评分为1～2分；中度WMH 2级，评分为3～4分；重度WMH 3级，评分为5～6分。

1.2.2预后不良评定：由神经内科医师采用双盲法根据改良Rankin量表(mRS)评分评估患者90d预后， 0～2分患者为预后良好组(247例)，>2分为预后不良组(79例)。

1.2.3基线NIHSS评分:由神经内科医师采用双盲法根据NIHSS评分评估溶栓前神经功能缺损情况。

1.2.4出血转化：入组患者均在溶栓后24h复查头部CT，由神经内科医师采用双盲法根据欧洲协作急性卒中研究Ⅱ(European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ，ECASSⅡ)[7]标准评估出血转化情况，症状性颅内出血定义为溶栓后24h内头部CT显示颅内出血致神经功能恶化,且 NIHSS评分升高≥4分。

1.2.5既往病史判定:高血压病、糖尿病、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症诊断标准分别参照《中国高血压防治指南2010》[8]、《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[9]、《2016年ESC心房颤动管理指南更新解读》[10]、《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[11]、《中国成人血脂异常防治指南》[12]。既往卒中史定义为本次卒中发病前已在服用相关药物或曾被医院明确诊断。吸烟史定义为吸烟6个月以上，吸烟>10支/d者。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 基线资料比较

326例患者中平均INR 1.0±0.1，平均APTT(26±4)s，出血转化21例(6.4%)，溶栓前NIHSS评分9(5,14)分，WMH 313例(96%)。两组患者年龄及合并心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、WMH程度及溶栓前NIHSS差异均有统计学意义(均P<0.05)，男性、吸烟、APTT、INR、出血转化和合并高血压病、糖尿病、高脂血症、既往卒中史的差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2.2 多因素回归分析

将两组单因素分析资料中差异有统计学意义的因素(年龄、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、WMH、溶栓前NIHSS评分)纳入二元多因素Logistic回归分析，结果显示，中、重度WMH及溶栓前NIHSS评分≥9分是影响阿替普酶溶栓治疗合并不同程度WMH的急性脑梗死患者预后不良的独立危险因素，见表2。

3 讨论

Nighoghossian等[13]研究纳入100名65～84岁老年人，采用Fazekas量表评估WMH情况，结果显示，近1/3的老年人有中度或重度WMH改变，而且近50%的60岁以上健康人群有WMH[14]。另一项调查研究显示，约1/3患有脑梗死的老年人群有中度甚至重度WMH[15]。WMH是由于小血管病变引起的，而小血管病变包括腔隙性梗死等普遍存在于老年人群中，本研究中预后良好组与预后不良组年龄差异有统计学意义(P=0.003)，因此，考虑年龄与合并WMH的脑梗死患者预后较差可能存在相关性。

表1 预后良好组与预后不良组静脉溶栓治疗急性脑梗死合并WMH患者基线资料比较[例(%)]

组别例数WMH程度无轻度中度重度溶栓前NIHSS[M(P25,P75),分]APTT(s)INRx-±s出血转化预后良好组24713(5.3)138(55.9)60(24.3)36(14.6)06(4,10)26±41.0±0.110(04.0)预后不良组0790029(36.7)27(34.2)23(29.1)12(8,19)26±41.0±0.111(13.9)检验值 17.631b-7.183c0.062a-1.268a0.443bP值 0.010<0.0100.951a00.206a0.506a

注：a为t值，b为χ2值，c为Z值；WMH为脑白质高信号，NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表，APTT为活化部分凝血活酶时间，INR为国际标准化比值

表2 阿替普酶静脉溶栓治疗伴有不同程度WMH的急性脑梗死患者预后不良的多因素Logistic回归分析

注：WMH为脑白质高信号，NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表

有研究显示[16]，合并有心房颤动患者在进行静脉溶栓时易栓塞于颈内动脉系统，由于大脑中动脉狭窄患者其栓子对rt-PA不敏感，血管再通率低，预后较差，还有可能与心源性栓子富含纤维蛋白原，比富含血小板和内皮成分的动脉粥样硬化血栓凝块栓子更不敏感，影响血管再通率，导致合并心房颤动的患者静脉溶栓预后相对较差。本研究中预后良好组与预后不良组合并心房颤动差异有统计学意义(χ2=6.928，P=0.008)。

有研究显示，基线NIHSS评分影响急性脑梗死患者溶栓预后[17-18]，基线NIHSS评分越高，预后越差，这一点亦不难理解，早期NIHSS评分越高，说明患者神经功能缺损越严重，血管缺血缺氧程度越重，不利于预后的恢复，本研究亦发现溶栓前NIHSS评分(OR=1.131,95%CI:1.08～1.18,P<0.01)，是影响阿替普酶静脉溶栓治疗合并不同程度WMH的急性脑梗死患者预后不良的独立危险因素。

WMH与脑组织对缺血性损伤的内在易损性相关[19]。中、重度WMH的存在降低了脑缺血耐受,可能是微血管脑储备不足所致。因此,在中、重度WMH患者中,血管阻塞后不可逆脑梗死迅速发展，会发生无效再通，增加出血风险。Charidimou和Shoamanesh[20]研究显示，与无WMH的患者相比，伴有中、重度WMH的急性脑梗死患者进行静脉溶栓后不良预后的发生率明显升高(11.3%比62.9%，χ2=8.736，P=0.006)，提示中、重度WMH可增加脑梗死的发生风险。WMH是脑梗死预后不良的预测因素[21]，但是合并WMH的急性脑梗死患者发病机制尚未完全明确，一部分研究对WMH导致急性脑梗死患者临床预后较差的可能原因进行了探讨[22-23]。一般认为是由于脑小血管病变导致小血管的血流再灌注，而脑白质由细小而长的穿支血管供血，穿支血管发生低灌注，可引起脑白质改变，而在合并WMH患者中因各种原因发生急性脑梗死时，脑小血管进一步加重缺血缺氧，进而加重脑细胞坏死[24]。有研究发现，急性脑梗死在脑细胞恢复过程中会存在脑白质纤维的系列重组[25-26]，由于重度WMH患者脑白质存在神经网络缺失、脱髓鞘改变及一些神经细胞增生[27]，因此，重度WMH患者脑白质束的中断会导致神经网络系统的部分功能缺失，甚至产生不良预后，如认知功能障碍[28]。因为上述的病理改变，影响了那些合并重度WMH患者在溶栓后的神经功能结局，与本研究结果一致。

本研究不足之处在于未设立未溶栓对照，并且因客观条件致微出血、溶栓前的抗血小板聚集药物使用率、溶栓后血压控制水平、血糖水平及发病机制等数据收集不完整,进而未分析这些因素对溶栓预后的影响。本课题组将继续收集相关资料，开展随机对照试验回答该问题，这也是后期我们研究方向之一。中、重度WMH和溶栓前NIHSS评分是阿替普酶静脉溶栓治疗合并不同程度WMH的急性脑梗死患者临床预后的独立危险因素。临床上，可通过了解患者WMH程度进一步判断合并WMH的急性脑梗死患者的溶栓预后。