抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的研究进展

叶晓红 宋成城 傅海群 朱文宗

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一种与抗神经细胞表面抗原、受体抗原或细胞内抗原的抗体相关的脑炎症病变，已经成为仅次于感染、急性播散性脑脊髓炎的脑炎常见第三大原因[1-2]。自从2007年Dalmau等[3]在患者脑脊液中发现了抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体，并将其命名为抗NMDA受体脑炎后，越来越多的抗神经细胞表面抗原抗体被发现并报道。据目前报道的各类AE中，抗NMDA受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎最常见其发病率占所有脑炎的近4%[4]。在青年人中，单是抗NMDAR脑炎这一类型的AE，其发病率就超过病毒性脑炎[1]。抗NMDAR脑炎，多见于年轻女性，常伴发肿瘤（其中年轻女性患者中58%为卵巢畸胎瘤），以行为或精神异常、记忆力下降、认知和言语功能障碍、运动障碍、抽搐、意识水平下降及自主神经功能障碍为主要表现[1，5]。由于诊断手段的进步及临床医生的重视，近年来抗NMDAR脑炎的确诊率有明显提高，但其病因病机、临床表现、实验室检查及诊断治疗仍不甚明确，故本文对此进行综述。

1 病因及发病机制

在抗NMDAR脑炎研究的早期，患者常伴发各种肿瘤，其中又以女性畸胎瘤最为常见，所以当时被认为是副肿瘤性脑炎中的一种类型。近年报道显示，抗NMDAR脑炎患者亦可不合并肿瘤，甚至有单纯疱疹病毒脑炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）后继发抗NMDAR脑炎的病例报道，并在此类患者体内发现抗NMDAR抗体[6-8]。研究者逐渐发现，抗NMDAR脑炎不同于副肿瘤性脑炎，而是各种原因（虽然原因尚不十分明确）引起的一种自身免疫性脑炎。Dalmau等[1]2018年发表在《新英格兰杂志》上的最新研究更是直接提出：抗NMDAR脑炎与副肿瘤性脑炎虽然在病因及临床症状上有某些相似，但是发病机制完全不同。总而言之，虽然肿瘤不是抗NMDAR脑炎的唯一致病因素，但是目前仍然普遍认为肿瘤与本病有着很大的相关性，同时病毒性脑炎也被认为是可能的病因之一。

虽然启动自身免疫反应的原因及过程尚不清楚，但是很多学者认为，肿瘤、病毒或者其他因素损伤神经元，使神经元表面的NMDA受体作为抗原被暴露，B细胞经过一系列的免疫反应过程分化成为浆细胞及记忆B细胞，记忆B细胞进入大脑后经过神经元表面NMDA抗原再刺激分化为成熟浆细胞，释放大量抗体，从而引起自身免疫性脑炎[1]。实验室检查中脑脊液中NMDAR抗体水平高于血清以及脑脊液寡克隆带阳性，可为以上假说提供佐证。

NMDA受体是由NR1、NR2、NR3三种不同亚基构成的异四聚体，属突触后膜阳离子通道，广泛存在于中枢神经系统中，尤其在额叶皮质、海马和丘脑，参与神经元之间的突触传递、信号传导，与记忆、认知、行为等高级神经功能相关。抗NMDA抗体直接作用于细胞外表面NMDA受体，通过抗体抗原间的交联、内化，使NMDA受体可逆性减少、功能降低，从而出现一系列精神障碍、意识及运动障碍、癫痫发作、自主神经异常等临床表现[1]。

2 抗NMDAR脑炎主要临床表现

抗NMDAR脑炎在儿童及青年人中发病率较高，其临床症状在两者之间存在差异，儿童多表现为抽搐、异动症等神经系统症状；青年人起病之初的典型症状为精神症状，包括激动、幻觉、错觉、妄想等，迅速进展出现认知功能或行为异常、记忆缺失、意识水平下降、言语障碍（持续性强制言语、言语减少）、癫痫发作、运动障碍（异动症或肌强直）、自主神经功能障碍或中枢性低通气[5，9]。其中自主神经紊乱引起心律失常、心脏停搏及中枢性低通气是可能致死的主要原因。

2.1 前驱症状 文献报道，70%抗NMDAR脑炎患者存在前驱感染症状，如发热、头痛、腹泻、恶心呕吐或上呼吸道症状，并有68%患者在疾病早期脑脊液检测中发现淋巴细胞增多，疾病后期转阴。此类前驱感染症状在儿童以及不伴肿瘤的患者中发生率更高[10-12]。前驱感染症状同时也提示了感染可能是抗NMDAR脑炎的病因之一。

2.2 精神症状 患者最早也是最常见的临床表现是精神症状，甚至有近4%的患者只有精神症状[13]，表现为易激惹、焦虑抑郁等情感障碍、幻觉、妄想、行为及认知功能障碍等类似精神分裂症状。有学者以氯胺酮拮抗NMDA受体诱发类似抗NMDAR脑炎的精神分裂症状和认知功能障碍，同时受体激动剂能改善症状，认为NMDA受体的功能减退可能是引起精神症状的主要原因[14]。

2.3 癫 痫 抗NMDAR脑炎患者也常伴随癫痫。Titulaer等[9]研究发现，癫痫发作在儿童中更常出现，而且往往作为就诊的首发症状。Viaccoz等[15]则发现，成人患者中男性比女性更容易出现癫痫症状，这可能取决于性激素水平差异，尤其是雌激素水平。值得注意的是，癫痫发作症状多种多样，除了典型的癫痫全面强直-阵挛发作，更需要关注局部不自主抽动的部分性发作、不典型的癫痫失神发作等。当首发癫痫患者症状频繁发作甚至持续状态，正规服用足量、联合抗癫痫药物后仍不能良好控制，并开始出现精神症状、意识障碍；或者精神症状伴随癫痫频繁发作，这些情况往往并非单纯癫痫或精神疾病，此时需要高度怀疑自身免疫性脑炎。一旦抗NMDAR脑炎诊断明确，由于持续性癫痫具有致死的危险性，应立即使用多种抗癫痫药物联合抗癫痫[16]。

2.4 运动障碍 据统计，80%以上抗NMDAR脑炎患者存在运动障碍，包括口-舌-面部不自主运动、肢体刻板动作增多、肌肉强直、舞蹈症、运动迟缓或紧张等[17-19]。其中以口-舌-面部不自主运动最为常见，对疾病的诊断具有一定指示意义。有研究发现，使用NMDAR拮抗剂可以诱导出类似的口面部不自主运动、肢体刻板运动[18，20]。Mohammad 等[21]则进一步提出γ-氨基丁酸（GABA）递质减少假说，认为突触前神经元NMDA受体功能可逆性降低，从而GABA神经递质释放减少，进而纹状体、边缘系统的抑制功能减弱。

3 辅助检查

3.1 相关抗体检测 脑脊液中检出抗NMDAR抗体是该病诊断的金标准，尚未发现假阴性的报道，但是据报道血清抗体检查存在14%的假阴性，且不伴随肿瘤患者中假阴性更高。这可能是由于抗NMDAR抗体在蛛网膜下合成，所以脑脊液检查敏感性和抗体水平均高于血清检查，因此在诊断时不能仅依靠血清抗体做出诊断，应结合血清和脑脊液抗体检查提高敏感性。Gresa-Arribas等[22]研究认为，起病初脑脊液高滴度抗体水平意味着预后较差或合并肿瘤，同时治疗过程中抗体滴度的变化与疾病预后有相关性，预后良好的患者抗体滴度下降得更快。血清抗体水平受血浆置换、丙种免疫球蛋白注射等治疗影响较大，而脑脊液抗体水平因血脑屏障而影响较小，因此脑脊液抗体滴度变化对疾病预后更具意义。患者康复后脑脊液或血清中仍可长期存在抗NMDAR抗体，故测定抗体基线水平对日后患者再次出现症状时判断是否复发具有重要意义[23-24]。

3.2 磁共振成像 抗NMDAR脑炎在磁共振上不具有特异性。超过半数患者表现为液体反转恢复（FLAIR）相上双侧颞叶内侧轻度异常高信号，也有部分病例累及大脑皮质、小脑、脑干和基底节区[1，25-26]。Iizuka等[27]对15例抗NMDAR脑炎患者长期随访发现，5例患者随访过程中出现可逆性弥漫性脑皮质萎缩表现，2例出现进行性小脑萎缩，小脑萎缩的不可逆性决定预后不佳。

3.3 脑电图 抗NMDAR脑炎患者起病时或病程中常出现癫痫症状，因此脑电图是疾病诊断、鉴别及观察所需的重要辅助检查。Schmitt等[28]通过对23位确诊抗NMDAR脑炎患者脑电图的研究分析发现，超过9成的患者表现为弥漫性慢波，部分合并局限慢波。具有典型癫痫临床表现的18位患者在脑电图监测中均发现痫样放电，不具有典型临床表现的患者中也存在痫样放电的可能。约30%患者存在类似早产儿特征性脑电图表现的异常“δ刷”，“δ刷”表现为20～30Hzβ波慢波的基础上叠加1~3Hzδ波快波的电活动。24h长程脑电图和视频脑电图等可提高异常脑电活动的检出率。

4 抗NMDAR脑炎的诊断

目前抗NMDAR脑炎的诊断标准尚未统一，一般采用2016年Lancet Neurology发表的抗NMDAR脑炎诊断标准[5]：（1）亚急性起病（3个月内病情快速发展），并出现以下6个主要症状群中的至少4项：①行为（精神）异常或认知功能损害；②言语功能障碍；③癫痫发作；④运动障碍、异动症或肌强直（异常姿势）；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或中枢性低通气。（2）至少有以下1项实验室检查异常：①异常脑电图（局灶性或弥漫性慢波或异常节律、痫样放电或出现“δ刷”）；②脑脊液细胞数增多或出现寡克隆带；③可排除其他可能的病因。对于发现畸胎瘤的患者仅需满足6项症状中的3项即可诊断。对于抗NMDAR抗体阳性患者，当出现以上6项症状中的1项或以上时，并排除其他诊断后可确诊为抗NMDAR脑炎。

Kaneko等[8]以一项回顾性研究检验得出结论：此标准具有较高的敏感性和特异性。并给出以下建议：某些患者临床症状符合诊断标准，但抗体检测始终阴性，也可诊断为抗NMDAR脑炎；部分患者脑脊液或血清中能检出特异性抗体，而临床表现为孤立性癫痫发作、首次精神错乱或脱髓鞘病变等不典型症状，诊断时应考虑疾病临床症状存在多样性的可能；需要警惕单纯疱疹病毒性脑炎后继发抗NMDAR脑炎，尤其既往HSE病史的患者无诱因下出现精神神经异常。抗NMDAR脑炎具有临床症状严重，及时治疗恢复及预后良好的特点，故临床上应充分结合病史、神经系统体格检查、影像学检查及实验室检查等，谨慎诊断，避免漏诊、误诊。

5 治疗

目前对于抗NMDAR脑炎的治疗，尚无统一方案，临床上多以大剂量激素冲击疗法、注射丙种球蛋白或血浆置换作为一线治疗方案。合并肿瘤患者需尽早切除肿瘤，有研究发现尽早切除肿瘤能有效改善预后并缩短病程[9]。约50%~80%合并肿瘤的患者在切除肿瘤和接受一线免疫治疗后，症状明显改善[9，18]。疗效欠佳的患者，可以服用利妥昔单抗、环磷酰胺等二线免疫抑制药物治疗。对于一线、二线治疗均无好转者，临床上已经开始尝试根据抗NMDAR抗体鞘内合成的特点鞘内注射甲氨蝶呤和糖皮质激素，治疗后患者脑脊液抗体水平下降、症状改善[29]。

6 讨论

6.1 与肿瘤的关系 抗NMDAR脑炎患者中伴发肿瘤的约有20%~40%，女性以卵巢畸胎瘤最为典型，少数为纵隔畸胎瘤、小细胞肺癌或神经母细胞瘤；成年男性和儿童患者中肿瘤并不常见[9，12，18]。卵巢畸胎瘤与抗NMDAR脑炎具有强相关性，而卵巢畸胎瘤的发病率受性别、年龄和种族的影响，比如18岁以上的成年女性更容易罹患卵巢畸胎瘤，这或许可以解释该疾病青年女性好发的流行病学特点[18，30]。所以临床确诊或高度怀疑抗NMDAR脑炎的患者，尤其是女性患者，应该常规筛查妇科B超、盆腔CT及肿瘤标记物，排除肿瘤（通常是卵巢畸胎瘤）的存在。对于伴随卵巢畸胎瘤的患者，针对病因及时切除肿瘤可以明显改善预后，严重的临床症状不应该成为手术的禁忌症；有时影像学检查不能及时发现过小的卵巢畸胎瘤，故应长期随访监测，建议每隔6个月复查腹部B超、CT或MRI筛查畸胎瘤是否存在，随访时间至少4年以上[9，31]。有案例报道，有些患者对常规免疫治疗反应不佳，多次CT、MRI检查均未发现卵巢畸胎瘤，切除卵巢后病理学确诊存在畸胎瘤[32-33]。但是临床上对于这种诊断性、预防性卵巢切除尚存在争议，病情严重且对常规治疗反应较差的患者在全面评估后可以考虑采用[30]。

6.2 成人型与儿童型的区别 成人型与儿童型抗NMDAR脑炎之间存在一定差异。成人常合并肿瘤，而儿童患者合并肿瘤非常少见，HSE后继发抗NMDAR 脑炎则是儿童中比较常见的疾病类型[8，30，34]。国外多个大型研究发现，超过半数的成年人以精神症状、行为异常起病，而50%~60%的儿童患者则神经症状更为突出，如抽搐、癫痫发作或言语障碍等[9，34-35]。相较儿童，成人患者MRI非特异性FLAIR相上轻度信号增高更多见。经治疗后大部分成人及儿童患者可以完全缓解，儿童患者的短期病情恢复更快，但在长期预后上更容易遗留认知障碍[36-37]。

6.3 与副肿瘤综合症的区别 副肿瘤综合症是指某些恶性肿瘤非直接侵犯及非转移引起的神经损伤的一组综合症。损伤颞叶及海马的副肿瘤性边缘叶性脑炎，表现为近记忆力减退、定向力障碍、行为异常、虚构、幻觉、抑郁、多种形式的癫痫发作等。头部MRI表现为一侧或两侧颞叶、丘脑及脑干在T2和FLAIR相呈高信号。抗NMDAR脑炎与副肿瘤综合症（尤其是边缘叶性脑炎）不但病因相似，临床表现及影像学也有一定相似性，原因可能是两者病损定位相似。然Dalmau等[1]通过动物免疫荧光实验发现，两者的发病机制及预后完全不同，抗NMDAR脑炎是经B细胞介导的抗体与神经细胞表面抗原相结合，引起可逆的神经细胞功能障碍；副肿瘤综合症的抗原则被认为位于细胞内，通过抗体与细胞毒T细胞共同作用直接消灭神经细胞，引起破坏性的不可逆的神经功能损伤。发病机制的差异直接导致了抗NMDAR脑炎的预后远好于副肿瘤综合症。在临床上，结合患者病史及血清、脑脊液中抗NMDAR抗体的检出与否，可以对两者进行鉴别。