来氟米特治疗多关节炎型幼年特发性关节炎疗效观察

张振华 董博雅 朱佳 侯俊 赖建铭 周志轩

JIA 是儿童时期一种常见的风湿性疾病。根据其起病形式和病程前6 个月的特点, 可以分为不同亚型。其中多关节型JIA 以慢性关节炎为主要特征, 是造成儿童残疾的主要原因, 往往对甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂不敏感。来氟米特是治疗成人类风湿关节炎免疫抑制剂, 临床上可获得良好疗效［1,2］。但是, 对于JIA 的治疗缺乏临床经验。本研究中应用来氟米特治疗54 例多关节炎型JIA, 取得了较好的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015 年5 月～2016 年11 月首都儿科研究所附属儿童医院门诊及住院接收的54 例多关节炎型JIA患儿。JIA 诊断及分型符合国际风湿病学会联盟2001 年修订的JIA 诊断和分类标准［3］。纳入标准： 多关节炎型JIA 诊断明确；监护人知情同意, 并经医院伦理委员会批准。排除标准：合并严重感染；肝肾功能不正常。其中, 男24 例, 女30 例；病程3～70 个月, 平均病程13 个月；年龄7～13 岁, 平均年龄 8.3 岁；受累关节数5～14 个；多关节炎型起病46 例, 全身型起病多关节炎过程3 例, 少关节炎型起病多关节炎过程5 例。

1.2 方法 所有患儿均给予来氟米特口服治疗, 10 mg/次, 1 次/d。并辅助以物理治疗和功能康复训练。

1.3 观察指标及判定标准 ① 关节影像学检查结果。②比较患儿治疗前、治疗1 个月、治疗3 个月病情活动指标(血红细胞沉降率、C 反应蛋白、外周血白细胞、类风湿因子)水平变化情况。③临床转归。分别于治疗后1、3 个月, 根据ACR 儿科 30、50、70 应答标准, 判断治疗后病情 30%、50%、70% 的缓解程度, 由此评估来氟米特的有效性［4］。 ④安全性评价。统计患儿的不良反应(包括过敏反应、肝功能损伤、白细胞下降和感染)发生情况。⑤随访结果。对患儿进行门诊、电话随访, 观察远期疗效。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0 统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 关节影像学检查结果 54 例患儿中, 骨关节破坏7 例(12.96%)。

2.2 病情活动指标水平变化情况 54 例患儿, 治疗前, 血 红 细 胞 沉 降 率(8～122 mm/h) 增 快31 例(57.41%), C 反应蛋白(7～89.5 mg/L)增高35 例(64.81%)；外周血白细胞［(4.2～20.9)×109/L］增高33 例(61.11%), 类风湿因子阳性8 例 (14.81%)。治疗1 个月后, 血红细胞沉降率(7～99 mm/h) 增快25 例(46.30%), C 反应蛋白(6.0～86.0 mg/L)增高30 例 (55.56%), 外 周 血 白 细 胞［(4.5～19.6)×109/L］增 高31 例(57.41%), 类风湿因子阳性8 例(14.81%)。治疗3 个月后, 血 红 细 胞 沉 降 率(7～35 mm/h) 增 快5 例(9.26%), C 反应蛋白(6.0～20.5 mg/L)增高10 例(18.52%), 外周血白细胞［(4.5～12.3)×109/L］增高6 例(11.11%), 类风湿因子阳性8 例(14.81%)。患儿治疗1 个月血红细胞沉降率增快、C 反应蛋白增高、外周血白细胞增高比例与治疗前比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗3 个月血红细胞沉降率增快、C 反应蛋白增高、外周血白细胞增高比例均低于治疗前、治疗1 个月, 差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗前、治疗1 个月、治疗3 个月类风湿因子比例比较, 差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 临床转归 54 例患儿, 治疗1 个月ACR 儿科30、50、70标准缓解率分别为27.8%(15/54)、14.8%(8/54)和3.7%(2/54)。治疗3 个月ACR 儿科30、50、70 标准缓解率分别为92.6% (50/54)、63.0%(34/54)和40.7%(22/54)。患儿治疗3 个月ACR儿科30、50、70 标准缓解率均高于治疗1 个月, 差异均有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 安全性评价 54 例患儿中, 1 例(1.9%)患儿服用3 d 后颜面及躯干部位偶有皮疹, 给予马来酸氯苯那敏治疗3 d 后好转, 继续治疗；所有患儿用药期间, 每月监测肝肾功能和血常规, 2 例患儿(3.7%)出现肝功能异常, 经保肝治疗后恢复；2 例患儿(3.7%)出现白细胞下降, 给予甘露聚糖肽治疗1～2 周后恢复正常；5 例患儿(9.3%)出现上呼吸道感染, 经常规治疗后好转, 未出现肺炎等严重感染。患儿不良反应发生率为18.5%(10/54)。

2.5 随访结果 对54 例患儿进行门诊、电话随访, 每 2～4 周随访1 次, 共随访12～18 个月, 无失访病例。其中, 1 例患儿于治疗5 个月后自行停药, 停药2 个月后病情再次活动, 再次加用来氟米特治疗1 个月后病情好转。其余患儿均病情稳定。

3 讨论

JIA 是儿童时期一种常见的风湿性疾病, 以慢性关节炎为主要特征, 分为7 个不同亚型。其中, 多关节炎型JIA 对药物反应差, 治疗较困难, 预后不佳, 是造成患儿关节残疾的主要因素［5,6］。临床上, 缓解病情的儿童抗风湿药很少, 主要包括甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶［7,8］。但是, 这两种药物的不良反应较多, 部分患儿不能耐受［9］。

来氟米特是一个以治疗类风湿关节炎为主的异噁唑类抗增殖活性的免疫抑制剂, 是美国食品和药物管理局批准的第一个针对类风湿关节炎可以改善病程的药物。本研究中, 应用来氟米特治疗54 例多关节炎型JIA 患儿, 治疗3 个月后临床症状和炎性反应指标等均有明显改善。但是, 来氟米特起效比较慢, 治疗1 个月后, 患儿的临床症状和炎性反应指标改善不明显。所以, 临床评价来氟米特治疗有效性时, 应观察3 个月以上, 不应轻易改变治疗计划。类风湿因子阳性是JIA 预后不佳的重要依据, 本组病例提示, 来氟米特不能将类风湿因子转阴。但是, 该组病例较少, 类风湿因子阳性患儿仅8 例, 应该扩大样本量, 进行进一步研究。

本研究显示, 来氟米特治疗多关节炎型JIA 不良反应主要为过敏反应、肝功能损伤、白细胞下降和感染, 与国外文献［1］报告相一致。其中不良反应发生率达18.5%(10/54)。但是不良反应均较轻微, 经过对症治疗, 过敏反应、肝功能损伤和白细胞下降均能恢复。5 例感染患儿为上呼吸道感染, 没有出现重症感染。所有患儿均没有因为不良反应而影响治疗。可见患儿对来氟米特的耐受性较好。

综上所述, 大多数多关节炎型JIA 患儿应用来氟米特治疗3 个月后有一定疗效。但是, 该药起效较慢。随访期间患儿病情稳定, 停药后患儿出现病情反复。但是本研究病例数较少, 来氟米特的有效性、安全性尚需要增加样本量、多中心研究及远期随访进一步验证。