西红花抗糖尿病活性成分及作用机制研究进展

江石平 朱婉萍

浙江省中医药研究院 浙江 杭州 310007

西红花，又名藏红花、番红花，为鸢尾科植物番红花Crocus sativusL.的干燥柱头。《中药大辞典》载其有活血化瘀、解郁开结之功，主治忧思郁结，胸膈痞闷，伤寒发狂，惊悸恍惚，妇女经闭，产后瘀血腹痛等。现代药理研究表明，西红花具有抗抑郁、抗糖尿病、抗炎、抗氧化、抗脑缺血等药理作用[1]。西红花良好的药理活性使其成为医药研究的热点之一。本文针对西红花抗糖尿病活性成分及作用机制进行综述，总结如下。

1 西红花抗糖尿病作用的活性成分

目前关于西红花抗糖尿病的研究主要集中在西红花的水提物、醇提物以及其活性单体。其中抗糖尿病的活性成分主要有西红花苷、西红花苦苷、西红花酸、藏红花醛等，可通过改善胰岛素抵抗、促进胰岛细胞再生、降血脂、抗炎及抗氧化作用等途径达到降血糖作用。

1.1 西红花粗提物抗糖尿病作用：西红花的水提物和醇提物中均含有西红花典型的活性成分——西红花苷及西红花苦苷。Saeed S等[2]分别以10、20、40mg/（kg·bw）西红花水提物连续灌胃4周链脲佐菌素（STZ）2型糖尿病大鼠，实验结果表明，西红花水提物对STZ2型糖尿病大鼠具有明显的降血糖作用（P＜0.01），对抗氧化指标、炎症因子以及高低密度脂蛋白都有显著的改善（P＜0.01），并且以40mg/（kg·bw）剂量最佳。Arasteh A等[3]研究了西红花水提物对正常雄性大鼠的空腹血糖、血清胰岛素及胆固醇的影响。给药两周后，西红花水提物组空腹血糖和胆固醇显著降低（P＜0.05），血清胰岛素浓度显著升高（P＜0.05）。推测其作用机制可能是西红花水提物可以促进胰岛B细胞分泌胰岛素。Mohaieri D等[4]采用大剂量腹腔注射四氧嘧啶诱导1型糖尿病大鼠模型研究西红花醇提物灌胃和腹腔注射对糖尿病大鼠的治疗作用。发现灌胃西红花50%乙醇提取物80mg/kg可以显著降低血糖，通过HE染色观察大鼠胰腺组织，结果显示胰岛细胞数量明显增加，胰岛细胞形态、分布及胰岛边缘界限均有所改善；发现通过腹腔注射给药，其降血糖效果更加明显,与中药组方降糖宁效果相当。以上研究结果表明西红花粗提物就具有较好的抗糖尿病效果。

1.2 西红花苷抗糖尿病作用：西红花苷（Crocin）是西红花的一种水溶性胡萝卜素类化合物西红花酸与不同糖结合而成的一系列酯苷，是其主要活性成分之一。目前研究的主要是西红花总苷，主要由西红花苷-1、西红花苷-2、西红花苷-3、西红花苷-4组成，其中西红花苷-1是含量最高的成分，约占3/4。Ghorbanzadeh V等[5]采用高脂饮食结合STZ诱导2型糖尿病大鼠模型，从而引起大鼠胰岛素抵抗和血糖上升。通过灌胃西红花苷（50mg/kg）8周，观察西红花苷对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗和心脏血管内皮生长因子的影响。结果发现西红花苷可以显著降低空腹血糖水平和改善胰岛素抵抗（P＜0.001）,同时心脏血管内皮生长因子蛋白表达也显著增加（P＜0.001）,并推测西红花苷可以促进糖尿病大鼠血管再生，提示西红花苷可以用于糖尿病及其心血管并发症的治疗。Samarghandian S等[6]研究了西红花苷单体（纯度＞99%）对STZ糖尿病大鼠腹主动脉肿瘤坏死因子（TNF-a）和白细胞介素-6（IL-6）的影响。结果显示30mg/kg剂量组能显著降低TNF-a和IL-6的蛋白表达，对糖尿病大鼠空腹血糖、丙二醛（MDA）含量及血脂有显著降低作用（P＜0.05），并且能显著提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性。还有研究表明西红花苷可通过激活PI3K/AKT信号通路抑制糖尿病视网膜病变小胶质神经细胞氧化应激和炎症反应，这为治疗糖尿病视网膜病变及其导致的氧化应激和炎症反应提供新的思路，同时也为神经元损伤、视力下降及视网膜病变导致的并发症提供新的治疗靶点。

1.3 藏红花醛抗糖尿病作用：藏红花醛是西红花挥发油的主要成分之一，约占34.82%。现代药理研究表明藏红花醛具有抗氧化、降血压、降血糖等多种药理作用。目前越来越多研究证实藏红花醛对自由基活性氧（ROS）、不饱和脂肪酸清除效果较好，且研究发现糖尿病及其并发症的发生与机体的氧化应激水平有关，体内自由基水平增加、脂质过氧化过程将会直接影响糖尿病动物神经和血管组织的DNA和蛋白质[7]。Hazman O等[8]研究了藏红花醛对高脂饮食致2型糖尿病大鼠血糖、炎症及糖尿病肾病大鼠模型抗炎、抗氧化的影响，结果发现藏红花醛可以显著降低胰腺和血清中炎症因子干扰素（IFN）-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α水平以及肌酐（CREA），同时总抗氧化态（TAS）和总氧化态（TOS）水平也显著降低，结果还发现血清中胰岛素和瘦素显著降低。由此可推断由于藏红花醛具有较好的抗氧化应激和抗炎效果，可以用于临床糖尿病及并发症的治疗。此外，Maeda A等[9]进行了藏红花醛的体内和体外实验，采用小鼠成肌细胞（C2C12）胰岛素抵抗模型，观察藏红花醛对胰岛素信号通路的影响，采用KK-Ay小鼠观察藏红花醛对糖耐量的影响。结果表明藏红花醛可以显著抑制C2C12肌细胞蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP1B）活性，并且诱导肌细胞培养基中激活胰岛素信号的独立配体。PTP1B在胰岛素受体酪氨酸磷酸化中起负反馈调节作用，在胰岛素抵抗发病机制中PTP1B蛋白的表达和活性会增加，因此，PTP1B抑制剂常用于改善2型糖尿病胰岛素抵抗。结果还发现藏红花醛通过葡萄糖转运蛋白4易位增加葡萄糖摄取，增加机体糖耐量。他们推测作用机制是藏红花醛通过迈克加成反应改变催化半胱氨酸硫醇的共价电子使PTP1B失活，从而改善胰岛素抵抗。

1.4 西红花酸抗糖尿病作用：西红花酸是西红花的主要成分之一，具有多不饱和共轭烯酸结构，属类胡萝卜素物质。目前，关于西红花酸降血糖的相关研究文献还鲜见报道，但是有很多研究报道西红花酸具有降血脂、抗氧化、抗动脉粥样硬化、改善胰岛素抵抗等多种药理作用。Liang等[10]首次报道了西红花改善糖尿病大鼠胰岛素抵抗作用，其采用西红花酸干预低剂量地塞米松引起的大鼠胰岛素抵抗，结果可以显著降低血清胰岛素、游离脂肪酸，说明西红花酸可以改善胰岛素抵抗。Lina等[11]在后续也报道了西红花酸改善棕榈酸酯引起的小鼠胚胎成纤维细胞胰岛素抵抗的作用机制。因此，提示西红花酸可能也是西红花抗糖尿病作用的功效成分之一。

2 西红花抗糖尿病作用机制研究

2.1 改善胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减弱，包括胰岛素的敏感性下降和反应下降。Kang等[12]通过体外实验证明西红花可以增加葡萄糖的摄取、腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)与乙酰辅酶A羧化酶磷酸化作用。AMPK在西红花促进骨骼肌细胞葡萄糖摄取、增加胰岛素敏感性中起着重要的作用。Elgazar FA等[13]研究认为不同剂量西红花提取物均可以恢复四氧嘧啶对胰岛B细胞的损害，改善受损的肝肾功能，增加胰岛素分泌，促进肠道葡萄糖的摄取，抑制内源性葡萄糖的产生和肾葡萄糖的重吸收。因此可知，西红花中的有效成分可以通过减轻胰岛素抵抗及恢复胰腺损伤降低体内血糖水平，从而达到抗糖尿病效果。

2.2 抗氧化作用：近年来研究显示氧化应激与糖尿病发生发展密切相关，氧化应激是ROS和活性氮（RNS）的产生与机体内抗氧化防御系统的清除之间失衡。当ROS适量时，可以作为保护细胞的转导分子，而当ROS产生过量，超过SOD、GSH等组成的抗氧化系统的清除能力时，则造成机体组织、蛋白和核酸等生物大分子损伤以及损害细胞功能。研究显示糖尿病状态下会产生大量ROS，提高氧化应激水平。当糖尿病患者体内ROS过量时，氧化应激会加重糖尿病的发展，主要表现为破坏胰岛B细胞功能。研究表明抗氧化酶在胰腺B细胞内表达水平非常低，使得内分泌胰腺对细胞内ROS水平变化特别敏感，因此，ROS可直接损伤胰岛B细胞。研究也证明糖尿病患者体内自由基的升高与血糖有关，而且脂质过氧化、自由基和高低密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇氧化性改变参与糖尿病的后续发展，因此，通过抗氧化剂降低ROS水平，保护胰岛B细胞，促使血糖下降，是糖尿病治疗和预防的重要研究方向。目前国内外大量文献报道西红花的主要活性成分西红花苷和西红花酸具有较好的抗氧化活性。Halataei BA等[14]采用脱氧核糖氧化物法、红细胞过氧化法以及由Fe诱导大鼠肝脏脂质过氧化三种模型评价西红花水提物、醇提物抗氧化效果。结果表明西红花水提物、醇提物不同剂量都具有较好的自由基清除效果，并且还呈现剂量依赖性。Naghizadeh B等[15]采用顺铂诱导大鼠肾脏氧化应激模型，结果CREA、MDA显著升高，总硫醇、GSH-Px显著降低。而给予西红花苷之后，能够减轻顺铂引起的副作用；此外，谷胱甘肽过氧化物酶mRNA表达也显著增加。陈阳等[16]研究了西红花苷和西红花酸在小鼠体内抗氧化活性对比。结果显示，两种化合物都能明显提高肾脏和肝脏的SOD、肝脏GSH-Px、心脏和肾脏总抗氧化能力，而且还发现西红花酸和西红花苷-1在体内显示出相对体外更强的抗氧化活性。在4个抗氧化活性测试的器官中，主要观察到肾脏和肝脏的抗氧化指标发生了改善，提示西红花酸和西红苷的主要活性部位可能是肝脏和肾脏。

2.3 改善血脂：现代医学研究发现，糖尿病病人的血脂代谢和糖代谢密切关联，当糖代谢长期发生障碍时容易导致血脂代谢异常，进而造成糖尿病冠心病、高血压等并发症症状；反之，肥胖、高脂血症易导致胰岛素抵抗，进而发展为糖尿病。Liang等[17]研究发现西红花苷通过抑制胰腺脂肪酶活性减少对脂肪和胆固醇的吸收，从而降低体内血脂水平。Mashmoul M等[18]发现西红花提取物和西红花苷均能显著性降低2型糖尿病肥胖大鼠血清中的甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白，显著提高高密度脂蛋白水平，说明西红花对糖尿病脂类代谢紊乱有一定的防治作用。

2.4 其他机制：研究还发现西红花苷可以竞争性抑制肠道a-葡萄糖苷酶从而抑制肠道吸收葡萄糖。西红花具有抗炎、抗菌、降血压、抗动脉粥样硬化、抗细胞凋亡等多种药理活性，这对西红花抗糖尿病及其并发症可能也有一定促进作用。

3 结论与展望

西红花提取物及其活性成分具有较好的抗糖尿病效果，但是起主要作用的成分和作用机制的研究还不够透彻，需要从分子水平上更深入研究西红花抗糖尿病作用机制和代谢特点，另外西红花配伍其他中药治疗糖尿病目前还没有文献报道，这也需要进一步研究，以利于西红花功能食品与中药降糖药物的开发。由于糖尿病发生率的不断攀升及西药降血糖药物的各种副作用，开发西红花抗糖尿病的功能性食品具有广阔的前景。