醉茄素类化合物在神经系统疾病中的研究进展

田 宁，蒋艳林，陈梅容，陈梅玲，李清华1,2,,4，廖儒佳

(桂林医学院附属医院 1. 广西临床医学研究中心、2. 神经科学实验室、3. 神经内科、4. 广西脑与认知重点实验室、5. 药学部，广西 桂林 541004)

醉茄素类化合物早在2500多年前的印度阿育吠陀医学中就被广泛用于抗炎、调节免疫等。早期醉茄素类化合物是从天然植物醉茄多个部位，尤其是其根部提取纯化后得到的一类具有生物活性的化合物[1]。在随后的分离鉴定中发现，早期的醉茄提取物包括6,7-环氧-5,17-二羟基-1-氧代-2,24-二烯连二烯(withanone)、醉茄素(withaferin)、醉茄内酯(withanolides)、醉茄内酯类C(withanolide C)、sitoindosides和约0.2%生物碱等。据报道，该类化合物目前已被分离鉴定了50余种，而其中被广泛研究的、具有良好药理活性的主要为醉茄素A、醉茄内酯D、醉茄内酯A、醉茄内酯G、withanone、sitoindoside X、sitoindoside IX等[2]。研究发现，醉茄素类化合物在神经系统疾病中具有广泛的生物学效应，能有效缓解焦虑、认知障碍、失眠、帕金森综合症、阿尔茨海默病、中风、神经损伤等多种神经系统疾病[3]。其作用机制主要通过调控超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)、脂质过氧化物(lipid peroxidation，LPO)，以及部分神经递质如乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)、胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransterase, chAT)、乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)等发挥作用[4]。本文总结了近年来醉茄素类化合物在神经系统疾病方面的相关研究，以期为醉茄素类化合物的研究以及相关天然药物的开发提供借鉴。

1 醉茄素类化合物在神经系统疾病中的主要作用

世界上最早系统报道醉茄素类化合物的作用来源于印度阿育吠陀医学记载的一种名为“MedhyaRasayana”的植物，具有很好的延年益寿、醒脑、改善头痛等脑部疾病的功效，而后发现醉茄素类化合物的主要来源醉茄(WithaniaSomnifera)即是一种“MedhyaRasayana”。因此，很早人们就已经意识到醉茄素类化合物在神经系统疾病中可能具有重要的作用，随后的一系列研究也证实了醉茄素类化合物在焦虑、认知障碍、失眠、帕金森综合症、阿尔茨海默病、中风、神经损伤等多种神经系统疾病中均显示了良好的神经保护作用。现有的研究发现，醉茄素类化合物具有广泛的生物学活性与其调控多个酶的代谢有重要的关系。研究发现，其能增加多巴胺受体的表达，增加cAMP，有抗氧化作用，抑制AChE酶的活性，增加ACh受体的表达，减少神经元的变性，抗炎症，保护线粒体，增加ACh受体的表达，特异性激活中枢瘦素，调控NO合成，抑制糖皮质激素，增加血清的激素水平[5]。

1.1阿尔茨海默病目前为止，哪一种或哪几种醉茄素类化合物在阿尔茨海默病中发挥直接的作用尚未完全清楚，但多个研究证实，醉茄根提取物通过抗氧化、增加 cAMP的浓度等，能明显改善阿尔茨海默病的症状。如Schliebs等[6]在大鼠实验中发现，醉茄提取物影响皮质和基底前脑的胆碱能信号转导级联反应，进而增强动物的认知和记忆能力。研究也发现，醉茄素类化合物能明显缓解由缺氧造成的大鼠学习能力下降和记忆损害。同样有报道称，醉茄素类化合物可逆转东莨菪碱所致的大鼠注意力的涣散和电休克后遗忘，还可明显减少应激大鼠海马区神经元变性的数量，增强大鼠的学习和记忆能力[7]。因此，醉茄素类化合物被认为是治疗阿尔茨海默病的潜在有效药物。

1.2帕金森症醉茄素类化合物在帕金森症的研究较广泛，被认为具有开发成相应的治疗药物的潜力。Ahmad等[8]发现，醉茄根提取物能有效改善神经毒素6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)导致的帕金森病模型大鼠的神经功能。用醉茄素100 mg·kg-1预处理帕金森病模型大鼠，通过平衡杆实验测试显示，其通过的潜伏时间与未处理组相比明显减少。类似的报道还有Rajasnkar等[9]使用旷场实验测试发现，醉茄根提取物100 mg·kg-1能明显改善帕金森病的运动功能。有趣的是，同样通过旷场实验实验，Khan等[10]发现，给予醉茄素类化合物能明显改善压力应激介导的大鼠症状，提示其在压力相关疾病中可能也有较好的治疗效果。本课题组前期研究也初步发现，一定剂量的某醉茄素类化合物可以通过减少多巴胺神经元的死亡，提高多巴胺D1受体，改善帕金森病症状。

1.3亨廷顿氏病亨廷顿氏病也是一种典型的神经退行性疾病[11]。研究发现，醉茄素类化合物可通过抑制AChE酶活性，增加ACh 受体的表达，改善亨廷顿氏病的神经功能障碍。有报道显示，醉茄根提取物100、200 mg·kg-1预处理3-硝基丙酸(3-nitropropionic acid , 3-NP)诱导的亨廷顿氏病大鼠模型，与对照组相比给药组能明显改善其通过肢体退缩实验测试的指标。类似的实验结果还显示，在活动光度计室测试中，100、200 mg·kg-1的醉茄提取物能明显提高模型大鼠的运动能力[12]。

1.4脑卒中醉茄素类化合物在多种类型的脑卒中均显示良好的神经保护作用。Chaudhary等[13]发现，醉茄根提取物能明显降低大脑中动脉栓塞模型(middle cerebral artery occlusion, MCAO)的梗死面积，改善其运动功能，并发现该神经保护作用与抗氧化作用密切相关。并且用醉茄根提取物预处理15 d并不能明显改善大鼠MCAO的症状，但30 d长期的处理则能明显改善其症状。Trigunayat等[14]研究发现，醉茄根提取物(50 mg·kg-1)能够明显改善大鼠的脑缺血的症状，减少旷场实验测量的指标。Chaudhary等[13]发现，给予醉茄素能明显改善脑缺血大鼠通过步态分析测试的指标，并且对比给药组和对照组，步态错误的次数明显减少。本课题组也发现，一定剂量的某醉茄素类化合物在小鼠脑出血模型的急性期可以通过抑制炎症，减轻神经元病变，改善脑出血后的神经损伤。

1.5脊髓损伤研究显示，醉茄素类化合物在外周神经系统疾病的治疗中也有重要的作用。一定剂量的醉茄根提取物可以通过减少细胞的凋亡、同时降低IL-1β和TNF-α水平，发挥抗炎作用，从而缓解脊髓损伤后的神经损伤，发挥其保护作用[15]。

1.6癫痫癫痫是一种神经元异常放电导致短暂的大脑功能障碍性疾病[16]。Soman等[17]研究发现，卡英酸诱导的大鼠癫痫模型给予醉茄素能明显改善其癫痫的症状，其作用与减少蛋白羰基引起的神经元兴奋性毒性有关。部分体外研究也同样证明了醉茄素类化合物的重要作用，如Tohda等[18]发现，醉茄根提取物能有效提高体外培养的神经元的分化能力，促进神经元树突的延伸。

1.7睡眠障碍睡眠障碍表现为网状系统激活及睡眠有关的神经递质改变，导致睡眠功能减退或睡眠影响呼吸功能，是当前一种常见的神经系统疾病。研究发现，醉茄素类化合物可通过调控NO的合成，改善睡眠障碍。如在小鼠的睡眠剥夺模型中，预先给予醉茄根提取物100、200 mg·kg-1，能明显增加实验组小鼠进入开臂的时间与次数，减少其待在闭臂的时间，说明其在改善小鼠睡眠质量方面的良好作用[19]。

1.8焦虑目前，尚未清楚醉茄素类化合物何种成分起主要作用，据推测醉茄素A与醉茄内酯D可能是其中的关键分子。Kulakarni等[20]报道了醉茄素根提取物通过模拟γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA) 受体的作用，改善焦虑样症状。

1.9中枢瘦素抵抗最近的一项研究发现，醉茄素类化合物可以通过调控中枢瘦素，从而治疗肥胖等相关疾病。如Lee等[21]通过高通量筛选一些天然化合物后发现，醉茄素A是中枢瘦素的特异性激活剂，可以通过激活瘦素，发挥中枢的降糖和治疗肥胖的作用。这一重要发现为醉茄素在糖尿病与肥胖治疗的应用方面提供了重要的实验证据。

1.10其它近年来的部分报道也指出，醉茄素类化合物在慢性疲劳症、认知与记忆力损害、压力应激等相关疾病中均扮有重要角色。多种醉茄素类化合物及醉茄根提取物可通过调节免疫、调控糖皮质激素、抗炎等途径，发挥相应的神经保护作用。醉茄素类化合物在神经系统疾病的作用及机制见Tab 1。

2 醉茄素A单体在神经系统疾病中的作用研究进展

值得注意的是，上述大部分的报道均是以醉茄根提取物，即醉茄素类化合物混合物的形式在体外实验中或动物模型进行研究，随着相关研究的不断深入，发现有一种化合物可能在此类混合物中起主导作用，即醉茄素A。醉茄素A是一种从天然植物醉茄中提取纯化得到的含28 个碳的类固醇内酯的生物活性成分。已经初步发现，醉茄素A具有抗血管生成、调节免疫，以及在多种人类肿瘤中具有抗肿瘤的潜能，其在神经系统中的作用也值得进一步研究。如Heyninck等[22]在体外的细胞培养实验中发现，醉茄素A 能通过激活Keap1/Nrf2 信号通路，诱导血管内皮细胞的血红素氧化酶(hemooxygenase，HO-1)的表达，从而在心脑血管疾病中发挥重要作用。Khan等[23]发现，醉茄素A 40 mg·kg-1能明显诱导大鼠的焦虑样行为，其作用与抑制NO的合成密切相关。随后发现，给予左旋精氨酸能有效逆转醉茄素的这种作用。de Pablo等[24]在体外药物筛选中发现，醉茄素A能靶向中间纤维丝，明显保护星形胶质细胞在缺糖缺氧模型中的损伤，提示了醉茄素A可能在抑制神经损伤后的胶质疤痕中有某种重要作用。Min等[25]在体外培养的小胶质细胞发现，给予醉茄素能有效抑制LPS诱导的小胶质细胞的激活，其作用机制是通过抑制小胶质细胞STAT1/STAT3的激活而发挥作用的，该研究提示醉茄素A可能在中枢的神经损伤导致的炎症反应中发挥重要作用。

Tab 1 Functions of withaferin compounds in nervous system disorders and mechanisms

3 总结与展望

目前已知的醉茄内酯类化合物主要存在于曼陀罗属(Datura，Iochroma)、茄科属(Dunalia)、茄科枸杞属(Ycium)、假酸浆属(Nicandra)、酸浆属(Physalis)、人参果(Salpichroa)、茄科茄属(Solanum)、睡茄属(Withania)、茄科(Jaborosa)等，而目前广泛研究的则仅在睡茄属的植物，其他属的植物相关的研究则相对较少，因此，加快其他种属的醉茄内酯类化合物在神经系统疾病的研究很有价值。而且，目前的研究多集中于印度的醉茄，加快本地相关植物的开发，有助于相关产业的进步[1, 26]。

就目前而言，相当一部分研究针对于醉茄素类提取物，即混合物，而明确的单体分子醉茄素A的作用机制研究则相对较少。即醉茄素类化合物研究成果靶向不明，其药理效应是否与醉茄素A直接相关，还是其他成分的作用，尚不明确。因此，醉茄素A等一类的醉茄素类化合物的单体分子的相关研究值得进一步探索。同时，醉茄素类化合物的具体作用机制不清楚。目前的理论普遍认为，醉茄素类化合物化学结构与甾体类似，因此，发挥和体内甾体激素类似的双向反馈调节机制，即当体内激素过量，其能竞争性地占据激素受体，抑制激素的作用，而当激素水平偏低，其能反馈性充当激素的调节作用。醉茄素类化合物主要为印度传统的本土研究药材，因此，国内鲜有研究。研究表明其对肿瘤、神经系统疾病、心血管系统疾病等均有很好的疗效，吸引了越来越多的研究者关注。针对其潜在的重要的研究和临床价值，我国若能引进该物种，广泛种植或者寻找本地的替代物种进行相关的研究，将带来良好的经济和社会效益。